克唑替尼致獲得性長QT間期綜合征的病例報告并文獻復習

戎佩佩,陳 敏，劉 虹，劉曉燕

0 引言

獲得性長QT間期綜合征(Long-QT interval syndrome，LQTS)又稱QT間期延長綜合征，是一種由藥物、心臟疾病(心力衰竭、心肌缺血、心動過緩等)或者代謝異常等因素引起的心室復極時程延長、不均一性增大的疾病。QT間期延長可導致心律失常，心率減慢時易發生尖端扭轉型室性心動過速(Torsade de pointes，TdP)，是導致猝死的一個危險因素。心電圖上表現為QT間期延長、T波和(或)U波異常、早搏后的代償間歇。臨床表現主要為心動過緩、頭暈和暈厥。間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)重排非小細胞肺癌是非小細胞肺癌的一個獨特亞型，約占非小細胞肺癌患者的5%[1-2]。使用靶向ALK激酶結構域的ALK抑制劑可抑制ALK細胞內信號通路，從而抑制腫瘤細胞增殖和存活，促進細胞凋亡，是晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的標準一線治療方案[1-4]。本文報道了國內首例ALK抑制劑克唑替尼引起的獲得性長QT間期綜合征病例，并對相關文獻進行回顧性分析。

1 病例資料

患者，女，53歲，半年前確診為肺非小細胞癌(大細胞癌)，免疫組化示ALK陽性，遂行克唑替尼[賽可瑞(r)]250 mg bid單藥靶向治療。1周前因心慌于外院就診，心電圖提示交界性逸搏頻發室早，之后安裝臨時起搏器，5 d后取出。2 d前患者入我院治療，1 d前突發心慌，心率108次/min，血壓75/50 mmHg，氧飽和度99%(面罩給氧)，呼吸28次/min。急查心電圖:①竇性心律，頻發室性早搏，部分成對，部分呈短陣室速，可見交界性逸搏;②心電軸正常;③部分導聯ST-T改變;④QT間期延長(校正QT:QTc 586 ms)(見圖1)。急查電解質發現低血鉀(3.26 mmol/L)，給予鉀鎂鹽補充，同時給予硫酸鎂注射液靜脈推注。詳細了解用藥史，患者既往無心臟基礎疾病，在家中和院內沒有使用其他引起QT間期延長的藥物，遂停用克唑替尼，QTc恢復至457 ms(見圖2)。詳細了解家族史，沒有親屬罹患心臟病。之后患者轉科行臨時心臟起搏器置入術，因嚴重肺部感染于1個月后死亡。

圖1 克唑替尼導致QT間期延長的心電圖表現

圖2 停用克唑替尼，補充鉀、鎂后心電圖表現

2 討論

2.1 獲得性長QT間期綜合征的診斷標準和處理措施 我國目前尚無定義QT間期延長的統一標準。美國心臟協會/美國心臟病學學會2010年發表的院內獲得性長QT間期綜合征防治建議中推薦，QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms。不論女性還是男性，QTc>500 ms都屬于明顯的異常[5]。臨床研究中，QT間期延長的不良反應分級標準參考NCI CTCAE 4.0版，即Ⅲ級指QTc間期>500 ms，Ⅳ級指QTc間期>500 ms或與基線相比變化≥60 ms，并伴有尖端扭轉型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常的癥狀體征[6]。該患者符合永久停藥指征，應考慮換用其他ALK抑制劑治療原發疾病。

目前已在國內上市的間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿來替尼，在國外有引起QT間期延長不良反應的報道，其中Ⅲ級以上QT間期延長的發生率分別為3%[7]、3%～6%[8]和0[9]。動物研究表明，其發生機制可能與抑制磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase，PI3K)細胞信號傳導通路有關[10]。

與其他2種ALK抑制劑不同的是，克唑替尼除抑制ALK通路外，還抑制肝細胞生長因子受體(Hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-MET)和c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1，Receptor tyrosine kinase，ROS1)等信號通路[11]。研究表明，HGFR/c-MET通路在組織損傷后心血管重構中具有重要作用，包括促血管生成、抗炎和抗纖維化作用等[12]?？诉蛱婺嶙鳛橐环NMET抑制劑，可能通過抑制HGFR/c-MET通路而產生心臟毒性。由于QT間期延長的后果十分嚴重，盡管發生率低，歐洲藥品管理局(EMA)建議對所有首次使用克唑替尼和塞瑞替尼的患者測量心電圖基線水平，并對有QT間期延長風險的患者定期監測心電圖、電解質和腎功能。該患者半年前首次服用克唑替尼時測量心電圖基線水平示竇性心律、心電軸正常，且無家族史和心臟基礎疾病，此后未定期行心電圖、電解質檢查，其不良反應的發生時間與國外報道的病例接近[13]。在已上市的ALK抑制劑中，阿來替尼引起QT間期延長的安全性風險較小，且相較于克唑替尼能明顯改善中位無進展生存期(34.8個月vs.10.9個月)[4]。因此，阿來替尼可作為克唑替尼致獲得性長QT間期綜合征患者的首選替代藥物。

靜脈注射硫酸鎂是用于藥物獲得性長QT間期綜合征的一線藥物，其機制可能與激活鈉離子/鉀離子-ATP酶，使細胞內鉀離子濃度增加有關[14]。推薦劑量為成人2 g(8 mmol)，兒童25～50 mg/kg(0.1～0.2 mmol/kg)，輸注時間>10～15 min。常見不良反應為面部潮紅，高劑量情況下可能出現惡心嘔吐、低血壓和嗜睡。當血鎂濃度>3.5 mmol/L時，通常會出現嚴重毒性，包括意識混亂、言語含糊、復視、神經肌肉阻滯、呼吸抑制、低磷血癥、高滲性脫水、心律失常、昏迷和心臟驟停。該患者重復使用硫酸鎂2 g靜脈注射后，QTc恢復至457 ms，之后出現心率減慢、血壓下降，遂轉科行臨時起搏器植入術。

2.2 獲得性長QT綜合征的危險因素和預防措施 藥物獲得性長QT間期綜合征發生的危險因素包括女性、遺傳、心率緩慢等。其中，遺傳因素指患者存在與長QT綜合征相關的特定突變(KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1、KCNE2、KCNJ8、CAV3、KCNJ2和CACNA1C基因的8號外顯子中存在致病突變)[15]。腫瘤患者除存在上述危險因素外，還往往合并許多其他與獲得性長QT間期綜合征相關的因素，如年齡較大、心臟基礎疾病、抗腫瘤治療引起的肝腎功能不全、合并用藥(抗抑郁藥、5-HT3受體拮抗劑類止吐藥、大環內酯類和喹諾酮類抗菌藥物、三唑類抗真菌藥物、抗心律失常藥)等。除此之外，腫瘤患者因惡心嘔吐、進食困難或服用利尿藥引起的低鉀血癥較為常見，而低鉀血癥也有多種心臟電生理不良作用，并可通過影響靜息電位、鉀通道電流等機制使惡性室性心律失常發生率明顯升高，顯著增加尖端扭轉型心律失常的發生。因此，盡管目前證據有限，大部分指南仍建議將血鉀范圍維持在正常值偏高的范圍以內(4.5～5.0 mmol/L)[5,16]。本例患者在服用克唑替尼期間未出現惡心嘔吐癥狀，但近期食欲下降引起的進食減少導致了血鉀水平的降低，可能促進了長QT綜合征的發生。藥物相互作用亦是藥物獲得性長QT間期綜合征發生的重要因素之一，且在大部分情況下是可以避免的。藥物相互作用包括藥動學相互作用和藥效學相互作用(見表1)?？诉蛱婺?、塞瑞替尼和阿來替尼在體內主要經CYP3A4代謝，且克唑替尼為P糖蛋白(P-gp)的底物。因此，上述藥物的血藥濃度可能受到CYP3A4酶或P糖蛋白抑制劑的影響，如止吐藥、抗菌藥物和抗真菌藥物等。此外，克唑替尼和塞瑞替尼均屬于中高度致吐風險(嘔吐發生率≥30%)藥物，阿來替尼屬于輕度致吐風險(嘔吐發生率<30%)藥物[17]。對于中高度致吐風險藥物，首選的止吐藥物為5-HT3受體拮抗劑類藥物，該類藥物曾多次因增加心律失常風險而被FDA提出安全警告。其中多拉司瓊注射液已于2010年12月17日被FDA從說明書中刪除了預防化療引起的惡心嘔吐這一適應證。對于潛在心臟傳導間期尤其是QT間期延長的患者或當患者已經使用存在QT間期延長風險的藥物時，應避免合用該類藥物。該患者入院前及在院期間沒有合用其他引起QT間期延長的藥物，可排除藥物相互作用對疾病發生的影響。

表1 可能引起QT間期延長的藥物相互作用舉例

3 小結

藥物獲得性長QT間期綜合征是罕見且嚴重的藥物不良反應。盡管藥品說明書中建議Ⅳ級QTc間期延長應永久停藥，但在臨床實踐中，停用靶向藥物可能導致原發疾病迅速進展，使得許多情況下須對停藥引起的疾病發作與心臟性猝死的風險進行權衡。臨床藥師應積極排查長QT間期綜合征的發生風險，及時采取預防措施[18]，包括早期識別患者報告的心悸和暈厥等癥狀，及時糾正低鉀血癥，避免同時使用引起QT間期延長或存在相互作用的藥物等。此外，應注意家族史，對懷疑有長QT間期綜合征的一級家庭成員應進行定期心臟病學評估。