N-甲?；磻芯窟M展

牛曦煜 姚小泉

(南京航空航天大學 材料科學與技術學院，江蘇 南京 210016)

甲酰胺類化合物在有機合成、藥物化學及化工產品中是極為重要的一種中間體[1-2]。許多含N雜環的合成，例如咪唑和異氰化物等均是通過甲酰胺作為中間體制備的[3-8]。各種藥物的中間原料例如亞葉酸[9]，福莫特羅[10]和奧利司他[11]等藥物中，均含有相應的甲酰胺官能團。胺的甲?；壳按嬖诓簧偌柞０坊磻w系，主要利用甲醇、甲酸、甲醛、一氧化碳或二氧化碳作為甲?；噭?。本文對近幾年來胺的N-甲?；磻芯窟M展進行了綜述。

1 甲醇作為碳源的N-甲?；磻?/h2>

隨著全球對社會與環境的可持續發展問題的興趣日益濃厚，原子經濟性和環境安全性已成為有機合成的主要主題。而甲醇可以從可再生資源(生物質)和大氣中的二氧化碳中獲得，是一種理想的綠色化學試劑。甲醇作為最基本的化學物質之一，是用于制備我們生活中數百種產品的原料。它可以轉化成甲醛、乙酸和烯烴等重要組成部分，也是重要的甲?；噭?。

2013年，Frank課題組[12]使用甲醇作為甲?；噭?，Ru(cod)(2-methylallyl)2作為反應脫氫催化劑，t-BuOK作為堿，氯化二環己咪唑鎓作為配體，苯乙烯作為添加劑，在甲苯中，125 ℃下實現了相應胺類化合物的甲?；磻?，如方程式1所示。但是，該體系不僅使用了昂貴的金屬催化劑，用高溫作為反應驅動力，而且底物適應性有些欠缺。

方程式1 Ru(cod)(2-methylallyl)2催化的N-甲?；磻狤quation 1 N-formylation catalyzed by Ru(cod)(2-methylallyl)2

2015年，Soon Hyeok Hong課題組[13]同樣使用甲醇作為甲?；噭?，RuH2(CO)(PPh3)2(IiPr)作為反應脫氫催化劑，苯作為溶劑，90 ℃下將苯腈類底物轉化為相應的甲?；a物，如方程式2所示。但是該體系不僅使用了貴金屬，高溫作為反應驅動力，而且體系溶劑毒性很高，難以推廣使用。

方程式2 RuH2(CO)(PPh3)2(IiPr)催化的N-甲?；磻狤quation 2 N-formylation catalyzed by RuH2(CO)(PPh3)2(IiPr)

2017年，David Milstein[14]報道了用新型的堿金屬配合物(iPr-PNHP)Mn(H)(CO)2為催化劑，在110 ℃ 時，甲醇為溶劑的條件下催化胺和甲醇反應形成甲酰胺，如方程式3所示。該反應條件溫和，且不添加任何添加劑、堿或氫受體，是堿金屬(錳)催化的甲醇和胺的無受體脫氫偶聯形成甲酰胺的首個例子。

方程式3 (iPr-PNHP)Mn(H)(CO)2催化的N-甲?；磻狤quation 3 N-formylation catalyzed by (iPr-PNHP)Mn(H)(CO)2

同一年，Wesley Bernskoetter等人[15]使用氫化鐵(II)絡合物(iPrPNP)Fe(H)(CO) (其中iPrPNP=N[CH2CH2(PiPr2)]2)作為催化劑，甲醇為甲?；噭?，四氫呋喃為溶劑，80 ℃下成功實現了甲醇與仲胺的分子間脫氫偶聯反應，形成叔酰胺，TON可達600，如方程式4所示。該催化劑對于空間位阻不大的胺類反應效果很好，但是隨著胺上位阻較大的取代基的引入，其催化劑性能迅速下降。

方程式4 氫化鐵絡合物催化的N-甲?；磻狤quation 4 N-formylation catalyzed by iron hydride complex

2 甲酸作為碳源的N-甲?；磻?/h2>

甲酸因其毒性小，價格低廉且易于實際應用而被認為是優秀的甲?；瘎?。

2010年，Doo Ok Jang課題組[16]報道了一種甲酸作為甲?；噭?，鋅金屬作為催化劑，無溶劑條件下的胺的N-甲?；磻?。該反應在70 ℃下，2 h 內可將一級、二級胺轉化成相應的甲酰胺，轉化率高達96%，如方程式5所示。該反應的可能機理是甲酸與鋅金屬反應生成Zn(OC(O)H)2，然后Zn(OC(O)H)2充當路易斯酸以配位甲酸的羰基氧，然后胺對羰基碳進行親核攻擊，脫水生成甲酰胺。該方法有著成本低廉、可用性廣泛、試劑穩定、易于處理和操作等優點。

方程式5 鋅金屬催化的N-甲?；磻狤quation 5 N-formylation catalyzed by zinc metal

2015年Nasiri[17]制備了三組分CoFe2O4@SiO2-PTA納米復合材料，利用甲酸為甲?；噭?，在室溫、無溶劑條件下，將合成的納米復合材料用做各種胺的N-甲?；呋瘎?，成功將一級胺和二級胺甲?；?，如方程6所示。該反應有著環境友好性、優異的反應活性和廣泛的底物適應性的特點。

方程式6 CoFe2O4@SiO2-PTA催化的N-甲?；磻狤quation 6 N-formylation catalyzed by CoFe2O4@SiO2-PTA

2016年Nasim Maleki[18]以甲酸為甲?；噭?，無毒且便宜的Co3O4納米顆粒為催化劑，于40 ℃下將苯胺轉化為苯甲酰胺，如方程式7所示。該方法操作簡單、條件溫和、反應時間短且底物適應性廣泛。

2017年Chetan K. Khatri[19]以甲酸為甲?；噭?，硫酸化的多硼酸鹽為催化劑，于70 ℃、無溶劑的條件下將多種伯胺和仲胺轉化為相應的N-甲?；a物，如方程式8所示。該催化劑同時具有布朗斯特酸和路易斯酸的特性，且在循環多次后反應活性沒有明顯改變。

方程式7 Co3O4催化的N-甲?；磻狤quation 7 N-formylation catalyzed by Co3O4

方程式8 硫酸化的多硼酸鹽催化的N-甲?；磻狤quation 8 N-formylation catalyzed by sulfated polyborate

3 甲醛作為碳源的N-甲酰胺化反應

除了甲醇、甲酸外，甲醛也是一種N-甲酰胺合成過程中的羰基來源，但甲醛作為甲?；噭┑难芯枯^少。

2014年，Irishi課題組[20]用甲醛作為甲?；噭?，包裹了納米金的聚合物碳納米管作為反應脫氫催化劑，氫氧化鈉作為堿，在甲苯和水的混合溶劑體系中，室溫下將特定的胺轉化為相應的甲?；a物，如方程式9所示。該反應條件溫和，但需要加入添加劑堿。

方程式9 AuCNT催化的N-甲?；磻狤quation 9 N-formylation catalyzed by AuCNT

2016年，Shi課題組[21]用多聚甲醛作為甲?；噭?，三氧化二鋁負載的納米金作為反應脫氫催化劑，催化量的堿作為添加劑，水相中成功將特定的胺轉化為相應的甲?；a物，如方程式10所示。

方程式10 Au/Al2O3催化的N-甲?；磻狤quation 10 N-formylation catalyzed by Au/Al2O3

4 CO作為碳源的N-甲?；磻?/h2>

通過C1結構單元對胺進行N-甲?；脑噭┲?，CO是最有效的原子甲?；瘎?，因為反應物中的每個原子都保留在產物中。因此，直接通過CO對胺進行N-甲?；磻彩侨藗冴P注的熱點。

2011年，Wu課題組[22]利用CO(3 MPa)作為甲?；噭?，催化劑為1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene(IPr)，甲醇為溶劑，130 ℃下將特定的胺轉化為相應的甲?；a物，如方程式11所示。但是該催化劑條件苛刻，且使用了高溫高壓的反應條件。

方程式11 IPr催化的N-甲?；磻狤quation 11 N-formylation catalyzed by IPr

2015年，Wu課題組[23]，使用CO(1 MPa)為甲?；噭?，無機堿為催化劑，甲醇為溶劑，110 ℃下將特定的胺轉化為相應的甲?；a物，如方程式12所示。

方程式12 無機堿催化的N-甲?；磻狤quation 12 N-formylation catalyzed by inorganic base

2016年，Guo課題組[24]報道了一種雙金屬Pd/Al2O3納米棒催化劑，用于一氧化碳為碳源的胺的N-甲?；磻?。該反應條件溫和，反應溫度為60 ℃，異丙醇為溶劑，乙醇鈉為添加劑，一個大氣壓CO的條件下就能進行反應，如方程式13所示。該反應具有優異的選擇性和廣泛的底物范圍。

方程式13 Pd/Al2O3催化的N-甲?；磻狤quation 13 N-formylation catalyzed by Pd/Al2O3

2018年，Fang課題組[25]報道了一種將CO活化作為甲?；噭┑姆椒?。他們將CO轉化到金屬絡合物上，形成活性?；惤饘?，(por)Rh(CO)(por=卟啉)，從而將一系列伯胺和仲胺甲?；?，如方程式14所示。該體系不僅具有100%的原子經濟性，且獲得了高達224的周轉率，但該反應使用了高壓的反應條件。

5 CO2作為碳源的N-甲?；磻?/h2>

CO2是地球上最重要的長壽溫室氣體。直接利用CO2作為碳源來合成甲酰胺不僅具有極高的化學價值，而且還減少了CO2的排放。由于CO2具有熱力學和動力學穩定性，因此使用CO2為碳源進行胺的甲?；磻哂幸欢ㄌ魬鹦?。

2012年，Thibault課題組[26]使用CO2(1 bar)為甲?；噭?， 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene(IPr)為催化劑，苯硅烷為還原劑，在四氫呋喃中，成功將特定的胺轉化為相應的甲?；a物，如方程式15所示。

方程式15 IPr催化的N-甲?；磻狤quation 15 N-formylation catalyzed by IPr

2013年，Toshihide課題組[27]在1 atm CO2下，用Cu(OAc)2·H2O作為均相催化劑，與聚甲基氫硅烷(PMHS)進行多種胺的甲?；磻?，其甲?；a物的收率高達90%，周轉數在23小時內可高達11×700，如方程式16所示。

方程式16 Cu(OAc)2·H2O催化的N-甲?；磻狤quation 16 N-formylation catalyzed by Cu(OAc)2·H2O

2014年，Feng Shi等人[28]用H2將CO2還原從而將胺轉化為相應的甲酰胺。他們通過將鈀沉積在形狀可控的Al2O3-NR載體上而制備了Pd/Al2O3-NR-RD催化劑，在130 ℃下，通過CO2-H2催化胺的甲?；磻?，成功得到了對應的甲酰胺產物，收率高達96%，如方程式17所示。

方程式17 Pd/Al2O3-NR-RD催化的N-甲?；磻狤quation 17 N-formylation catalyzed by Pd/Al2O3-NR-RD

2017年，He課題組[29]使用CO2(10 bar)作為甲?；噭?，乙酸2-(三甲基銨)酯(GB)作為催化劑，二苯硅烷作為還原劑，在乙腈溶劑中，70 ℃下成功將特定的胺轉化為相應的甲?；a物，如方程式18所示。但該反應使用了高壓的反應條件。

方程式18 GB催化的N-甲?；磻狤quation 18 N-formylation catalyzed by GB

2017年Wu課題組[30]發現使用CO2作為C1源，BH3NH3作為還原劑，在溫和條件下就可以實現胺的甲?；磻?，如方程式19所示。伯胺和仲胺的相應甲?；a物均可以良好至優異的收率獲得。

方程式19 無催化劑條件下的N-甲?；磻狤quation 19 N-formylation without catalyst

2018年，Paul課題組[31]使用CO2(10 bar)作為甲?；噭?，富含鐵的天然礦物Gibeon meteorite作為催化劑，苯硅烷作為還原劑，在干燥DMF中，室溫或100 ℃下成功將特定的胺轉化為相應的甲?；a物，如方程式20所示。

方程式20 Gibeon meteorite催化的N-甲?；磻狤quation 20 N-formylation catalyzed by Gibeon meteorite

6 其他方式進行的N-甲?；磻?/h2>

2012年，Thanh Binh Nguyen課題組[32]開發了一種在無溶劑條件下，使用催化量的硼酸，將胺與甲酰胺進行氨基轉移反應以得到胺的甲?；a物的方法，如方程式21所示。該方法可以將多種胺(脂肪族、芳香族的伯、仲胺)甲?；?。硼酸的均相催化反應具有環境友好性，操作簡便性和出色的官能團耐受性，適用于大規模生產。

方程式21 氨基轉移法制備N-甲?；a物Equation 21 Preparation of N-formylated products by transamination

此外，在2018年，Huang課題組[33]開發了一種電催化體系，該體系使用2-醛基乙酸作為甲?；噭?，Pt-Pt作為電極，以Cu(OAc)2·2H2O和 NiCl2·6H2O作為雙金屬鹽催化劑，碳酸銫和高氯酸鈉作添加劑，在DMSO中，使用5 mA電流將特定的胺轉化為相應的甲?；a物，如方程式22所示。

方程式22 電催化法制備N-甲?；a物Equation 22 Preparation of N-formylation products by electrocatalysis

7 小結

甲酰胺是一類廣泛用于有機合成的化合物，包括有價值的雜環、生物中間體和藥物的合成。胺類N-甲基化直接獲得甲酰胺的反應因其高原子經濟性，已經引起人們廣泛的關注。目前胺的甲?；w系主要包括甲醇、甲酸、甲醛、一氧化碳和二氧化碳等甲?；w系，然而這些體系都存在或多或少的缺陷，例如反應需要高溫或高壓，使用貴金屬進行催化，使用大量還原劑及有毒的試劑等等。因此，發展新的、更為溫和高效的胺類N-甲?；椒ň哂兄匾难芯績r值。