異構化乳糖與嬰幼兒健康關系的研究進展

鐘無限 石羽杰 劉彪 毛帥 范煜楨 張玉梅

摘 要：乳果糖是一種具有益生元樣作用的雙糖，可促進腸道內雙歧桿菌的生長。除了被應用于臨床治療便秘和肝性腦病等疾病外，在食品領域也有著廣泛應用。為了更加貼近母乳喂養的效果，在嬰幼兒配方奶粉中添加異構化乳糖，異構化乳糖的安全性、是否能發揮一定的健康效能值得關注。

關鍵詞：異構化乳糖;乳果糖;嬰幼兒健康

異構化乳糖是一種由乳糖通過化學反應制成的半合成雙糖，是乳糖的同分異構體。最早是Montgomery[1]在1930年由乳糖在石灰堿液中處理而合成。除了廣泛應用于便秘和肝性腦病等疾病的臨床治療外，異構化乳糖也是一種食品添加劑，可以添加到面包、牛奶等日常食品中[2]。由于其具有促雙歧桿菌生長的作用，近年來，通過在嬰幼兒配方奶粉中添加異構化乳糖來減少便秘的發生和促進嬰幼兒健康，也逐漸成為關注的熱點。

1 異構化乳糖的生理功能

異構化乳糖是乳糖在加熱條件下經堿或不經堿異構化制得的產物，與乳糖有著相同的分子式[3]。乳糖是由一分子半乳糖和一分子葡萄糖結合而成的雙糖，與之類似，異構化乳糖可以水解為一分子半乳糖和一分子果糖。在人食用乳果糖的研究中，尚沒有獲得關于其致突變性、遺傳毒性或致畸作用的假設或確定證據，在大鼠和兔子的動物研究中也沒有發現任何致畸或生殖毒性，毒理學試驗結果表明，其毒性與蔗糖相當[2-3]。在食品加工制造業，生產干酪和煉乳時也會產生一部分異構化乳糖;作為藥品使用時，乳果糖主要起到促雙歧桿菌因子的效果，沒有副作用和體內蓄積的問題[4]。商業生產異構化乳糖一般以氫氧化鈉為催化劑，此外也可以采用其他的化學物質或者酶制劑、電激活等方法[5]。而后經過脫鹽、脫色、濃縮處理，即可得到市售的異構化乳糖液，如有需要，可進一步加工成異構化乳糖粉[6]。自20世紀50年代以來，異構化乳糖雖然也被用作益生元（當時稱為“雙歧因子”），但更多是應用于臨床治療領域，由于這一原因，異構化乳糖最先作為藥品，而不是一種具有益生元作用的食品添加劑被人們所知[3]。經過系統評估，目前在意大利、日本、荷蘭[3]和我國，異構化乳糖已經作為一種食品或飲料添加劑被廣泛使用，并添加到嬰幼兒配方奶粉或作為純益生元出售。異構化乳糖最重要的生理功能表現為“雙歧因子”，也有促進鈣和鎂的吸收、增加骨骼強度、降低血糖等功能[5]。早在1957年，Petuely[7]發現，異構化乳糖對雙歧桿菌的生長存在顯著的促進作用，隨后在1964年，Hoffman等研究了異構化乳糖在腸道中的細菌代謝，證明了其是一種雙歧桿菌促進因子。2010年，歐洲食品安全局（EFSA）發布了關于異構化乳糖與減少胃腸道潛在致病性微生物和減少腸道通過時間的科學聲明[8]：關于食用異構化乳糖能夠減少胃腸道潛在致病性微生物這一因果關聯，雖然有一定證據但是尚不足以作為聲稱;而關于“腸通過效應”，基于已有的證據，工作小組認為可以建立起攝入異構化乳糖與減少腸道通過時間的因果關系，對于一般人群，每天攝入至少10g異構化乳糖，即可達到這一效應。

雙歧桿菌是人腸道內重要的益生菌之一，具有促進營養吸收、抑制有害細菌、通便、抗衰老、增強免疫力等多種重要的生理功能[9]。乳糖不耐受常見的原因是缺乏代謝乳糖相應的酶，雙歧桿菌能夠利用自身合成的乳糖酶，將乳糖發酵降解為半乳糖和葡萄糖等易于吸收的糖類[9]。類似地，異構化乳糖中的β-1，4糖苷鍵不易被人體中的消化酶和胃酸水解，故可以到達腸道，在腸道內異構化乳糖被腸道菌群選擇利用，從而促進了諸如雙歧桿菌和乳酸桿菌的益生菌大量增殖[5]。

異構化乳糖被腸中的益生菌分解并轉化為短鏈脂肪酸、二氧化碳和氫，由于乳酸、短鏈脂肪酸和二氧化碳的形成，腸道內pH下降，這導致粘膜中氨吸收減少，因此在臨床上異構化乳糖也被用來治療肝性腦病;與此同時，大量的氫氣、氨氣和二氧化碳誘導了氣體介導的結腸蠕動激活，促使結腸內滲透壓增高、水分吸收減少、糞便體積增大變軟，并促進腸蠕動及腸道內容物的清除，改善了便秘癥狀[5，10]。

新生兒的腸道菌群存在一個動態變化的過程，在出生后7～10d時，隨著需氧菌或兼性厭氧菌首先定植和生長，逐漸消耗氧氣，為腸腔創造了一個高度還原狀態，有利于厭氧菌的生長，導致專性厭氧菌如類桿菌、梭菌和雙歧桿菌增多，并逐漸占據優勢，達到細菌總數的98%。純母乳喂養的嬰兒，腸道菌群中雙歧桿菌占優，而配方粉喂養的嬰兒，則為類桿菌和梭菌占優[11]，因此，在嬰幼兒配方奶粉中添加異構化乳糖，可以達到促進嬰幼兒腸道內雙歧桿菌生長，促進營養吸收、減少便秘發生和向母乳喂養靠近的效果。

2 異構化乳糖與嬰幼兒健康關系的研究進展

2.1 不同劑量下的作用

臨床上，異構化乳糖適用于10～30g劑量的便秘的對癥治療和60～100g劑量的門靜脈系統腦病的治療，但是當其作為一種功能性食品的成分時，使用的劑量往往低于10g[12]。Melanie等[12]采用了2～5g/d并持續5d的劑量的異構化乳糖，作用于TIM-2系統，這是一種近端大腸的計算機控制模型，代表人來源的復雜、高密度、代謝活躍的厭氧微生物群，結果發現，雖然2g的異構化乳糖已經增加了腸內容物的短鏈脂肪酸水平，但仍需要5g的異構化乳糖，來充分發揮出其益生元效應，即雙歧桿菌、乳酸桿菌和厭氧菌的較高細菌計數，乙酸鹽、丁酸鹽和乳酸鹽的增加，以及支鏈脂肪酸的減少、pH值的下降和氨氣的減少。另一方面，Tsunesuke T等[13]研究發現，每天攝入0.65g的異構化乳糖，能夠起到促進成年人腸道內雙歧桿菌的增殖、軟化大便和改善腸道菌群的作用。Mizota等[14]通過臨床試驗研究了低劑量的異構化乳糖對成人腸道功能的影響，發現正常成人攝入異構化乳糖（3g/d和5g/d）后排便次數和糞便軟化程度增加;還發現服用期間糞便中雙歧桿菌的比率由之前的22.4%增加至50.5%，且糞便中腐敗物的含量顯著減少。

2.2 對嬰幼兒健康的影響

目前尚未查詢到我國關于將異構化乳糖添加到嬰幼兒配方奶粉中的效果研究，多為國外研究。為了評價異構化乳糖對于早產兒的益生元作用和安全性，Riskin等[15]進行了一項前瞻性研究，并采用了雙盲法和安慰劑對照組的設計，將28名23～34周的早產兒分為異構化乳糖試驗組和安慰劑對照組。在喂養的母乳或早產兒配方奶粉中，給試驗組添加1%（1g/100mL喂養物）的異構化乳糖，對照組則添加1%的葡萄糖，結果發現，小劑量的異構化乳糖補充沒有造成早產兒腹瀉，早產兒服用異構化乳糖后，其糞便培養乳酸桿菌呈陽性，表現為出現更早且菌群數量更多。此外，服用異構化乳糖有利于減少對腸道內喂養的不耐受，使早產兒能夠更早達到全口服喂養并出院回家，試驗組也傾向于更低的晚發型敗血癥發生率、更低的壞死性小腸結腸炎發生率，且營養指標更好，尤其是鈣和總蛋白。這提示，對早產兒喂養含有低劑量異構化乳糖的配方奶粉是安全的，并能夠發揮益生元作用，改善腸道菌群狀態和促進營養吸收。Ziegler等[16]通過一項多中心的雙盲隨機對照試驗，評估了聚葡萄糖、低聚半乳糖和異構化乳糖的不同組合及用量對健康足月嬰兒從出生到4個月時的發育情況的影響。該試驗將226名嬰兒隨機分為3組，分別為對照組（76名，食用不添加任何益生元的配方奶粉）、PG4組（74名，食用對照組中奶粉加4g/L的聚葡萄糖與低聚半乳糖的混合物，含量為50∶50）、PGL8組（76名，食用對照組中奶粉加8g/L的聚葡萄糖、低聚半乳糖及異構化乳糖的混合物，含量為50∶33∶17），結果顯示，3個試驗組之間嬰兒的體重增加率和身高增長率的差異都無統計學意義，但在30、60、90日齡檢測糞便黏稠度時，3組之間的差異具有統計學意義（P<0.001、P=0.025、P=0.004），與對照組的嬰兒相比，食用添加有益生元的配方奶粉的嬰兒，糞便更加柔軟。另外在30日齡時，與對照組和PG4組相比，PGL8組的排便次數更多，差異具有統計學意義（P=0.021、P=0.017），盡管在60、90、120日齡時，這一差異不再顯著。與普通的配方奶粉相比，喂養添加了益生元混合物配方奶粉的嬰兒，在正常生長和糞便性狀方面，更接近母乳喂養的嬰兒的表現。Nakamura等[17]研究了在配方奶粉中添加益生元來模擬人乳的生理功能的效果，同樣是一項雙盲的隨機對照試驗，將13～92d的105名健康足月兒分為4組：對照組（25名，喂食基礎的配方奶粉）、PG4組（27名，喂食基礎配方奶粉加4g/L的聚葡萄糖和低聚半乳糖的混合物，比例為1∶1）、PGL4組（27名，喂食基礎配方奶粉加4g/L的聚葡萄糖、低聚半乳糖和異構化乳糖混合物，比例為3∶2∶1）、PGL8組（26名，喂食基礎配方奶粉加8g/L的聚葡萄糖、低聚半乳糖和異構化乳糖混合物，比例為3∶2∶1），另還有母乳喂養組（30名）。結果顯示，在任何時間點觀察到的細菌亞群很少有顯著變化，菌群組成比較穩定，而事后分析發現，在母乳組以及其他添加了益生元的配方奶粉組中，更早接觸配方奶粉的嬰兒，與相對接觸更晚的嬰兒相比，其菌群構成更不穩定。后兩個研究雖然不是單獨添加異構化乳糖的臨床試驗，但其結果也提示，在早期喂養含有聚葡萄糖、低聚半乳糖、異構化乳糖的配方奶粉可能影響腸道菌群。與食用不添加益生元的配方奶粉的嬰兒相比，添加益生元的配方奶粉能夠改善糞便性狀，這與母乳喂養對糞便的影響類似。

3 結論

通常，包括異構化乳糖在內的乳糖衍生益生元是單獨食用，或者與乳制品或果汁一起食用，美國食品藥物監督管理局（FDA）已經證實，乳糖衍生的益生元是“安全的”，出于這些原因，它們通常被推薦給兒童、年輕人和老年人甚至孕婦食用[10]。但是目前，關于添加異構化乳糖的配方奶粉對嬰幼兒的健康影響的臨床試驗較少，相應證據和研究尚不充足。雖然異構化乳糖已有幾十年的發現和應用歷史，但是關于嬰幼兒配方奶粉中的應用，適宜的添加劑量和奶粉的添加時間還需要未來進一步的研究進行探索和證實。

參考文獻

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Abstract：Lactulose，also known as isomerized lactose，is a prebiotic-like disaccharide that can promote the growth of bifidobacteria in the intestine. In addition to being used for clinical treatment of diseases such as constipation and hepatic encephalopathy，it is also widely used in food. As a special group，infants and toddlers have special needs for nutrition. When breastfeeding is not available for various reasons，formula milk powder has become the main source of nutrition for infants and toddlers. In order to be closer to the effect of breastfeeding，isomerized lactose begins to be added in infant formula，and during the application process，the safety of isomerized lactose，whether it can exert certain health effects，and the existing research evidence deserve more attention.

Keywords：isomerized lactose;lactulose;infant health

（責任編輯 李婷婷）