5-磷酸二酯酶抑制劑他達拉非治療對伴有感音神經性聾的性功能障礙患者聽功能的影響

梁媛 馬桂琴 劉紅 劉吉娜 曹靜 張潔 黃岳雁

河北省承德市承德醫學院附屬醫院耳鼻喉科（河北承德067000）

感音神經性聾是指由于耳蝸毛細胞、聽神經、聽覺傳導路徑或各級神經元受損害，致聲音的感受與神經沖動傳遞障礙以及皮層功能缺損的一種聽力障礙疾病。據2016年調查顯示，我國四省中度以上聽力障礙（致殘性）患病率為5.17%，其中感音神經性聾患者占70%以上［1］。感音神經性聾的發病機制至今尚未完全闡明，也無完全治愈的藥物或方法。近年來，盡管人工耳蝸植入、干細胞移植等治療方法獲得較大進展，但臨床療效仍不確切，并且不適用于所有患者［2-3］。JAUMAMM 等［4］研究發現，環磷酸鳥苷（cyclic guanosine mono phosphate，cGMP）依賴性蛋白激酶-1（protein kinase-1，Prkg1）和5-磷酸二酯酶（5-phosphodiesterase，PDE5）在耳蝸毛細胞中一起表達，并且通過藥理學方法確定PDE5 在內耳中具有cGMP-Prkg1 信號級聯作用。本課題組前期動物實驗也證實PDE5抑制劑可減輕豚鼠耳蝸毛細胞損害［5］，但缺少臨床研究。目前PDE5 抑制劑是治療男子勃起功能障礙的一線藥物，尚未用于治療耳科疾病。因此，本次研究以性功能障礙合并感音神經性聾患者為研究對象，借此觀察患者在使用PDE5 抑制劑治療勃起功能障礙的同時，是否對感音神經性聾具有影響，以明確PDE5 在感音神經性聾中的作用機制，為感音神經性聾臨床治療提供了新的路徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年1月在承德醫學院附屬醫院門診首次診斷的性勃起功能障礙同時伴有感音神經性聾的男性患者38 例（60耳）為研究對象，年齡40 ～68 歲，平均（48.69 ±3.73）歲；輕度聾6 耳，中度聾26 耳，重度聾20 耳，極重度聾8 耳；伴有不同程度耳鳴有50 耳。本研究得到承德醫學院附屬醫院醫院倫理委員會批準同意，與參與該研究的患者簽訂知情同意書。

1.1.1 診斷標準勃起功能障礙診斷符合美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）標準，即：不能達到和（或）不能維持足夠的勃起以完成滿意的性交，IIEF-5 評分＜21 分。感音神經性耳聾診斷符合《耳鼻咽喉科診斷學》中的標準，即：（1）沒有明確具體病因的單耳或雙耳聽力下降，病史超過3 個月；（2）非波動性感音神經性聾，至少需要在相鄰的2 個頻率聽力損傷超過20 dB；（3）除外眩暈發作病史；（4）影像學檢查（頭顱MRI或顳骨三維重建）及聽力學檢查確已除外聽神經瘤、中耳疾病、圓窗膜破裂、藥物性中毒及頭顱外傷等病變；（5）已除外家族性遺傳因素。聽力障礙分級標準采用世界衛生組織（1997）日內瓦會議推薦的標準，以純音測聽為基礎，根據頻率（500 kHz、1 000 Hz、2 000 Hz、4 000 Hz）的氣導平均聽閾分為4 級：輕度聾：聽力計檢查純音和語言聽閾在26 ～40 dB HL；中度聾：聽閾41 ～60 dB HL；重度聾：聽閾61 ～80 dB HL；極重度聾：聽閾＞80 dB HL。

1.1.2 納入與排除標準納入標準：（1）同時符合上述診斷標準者；（2）首次接受性勃起功能障礙治療者；（3）有規律的性生活者；（4）既往未接受藥物、人工耳蝸植入等方法治療感音神經性聾，或者雖使用過藥物治療但無明顯治療效果，而且迄今已停止藥物治療超過2 周者；（5）具有良好依從性，能服從正規治療并按要求接受聽力檢查者。排除標準：（1）伴發造血系統疾病及心、腦、血管、肝臟、腎臟等臟器慢性疾病者；（2）先天性耳聾、耳蝸病變、傳導性耳聾以及其他非感音神經性聾患者。剔除：（1）未按要求治療者；（2）研究期間接受了其他方法治療勃起功能障礙或感音神經性聾者；（3）失訪者。

1.2 治療方法38 例患者在病史詢問、查體、勃起功能評估以及純音測聽檢查完成后，給予PDE5抑制劑（選用他達拉非Eli Lilly Nederland B.V 生產，國藥準字H20170286）10 mg 口服，性生活前1h服用，以連續治療2 周為1 個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 聽功能治療前后38 例患者（60 耳）行純音測聽（GSI-61）、聲導抗檢查（GSI Tympstar ABR（HIS Smart EP）評估聽功能，記錄治療前后250 Hz、500 Hz、1 kHz、2 kHz、4 kHz、8 kHz 純音測聽結果，正常聽閾范圍＜25 dB。測聽儀器采用美國GSI 61 型，測聽室符合國家1640 檢測標準。

1.3.2 耳鳴程度治療前后采用耳鳴殘疾評估量表（tinnitus handicap inventory，THI）進行評定，該量表共有25 個問題，患者根據自身癥狀回答“是”、“有時”或“不”，回答“是”記為4 分，回答“有時”記為2 分，回答“無”記為0 分?？偡址秶鸀? ～100分，評分越高耳鳴癥狀越嚴重。

1.3.3 不良反應觀察38 例患者治療前后藥物不良反應發生情況。

1.4 聽功能療效評定痊愈受損頻率聽力恢復至正常，或達健耳水平，或達此次患病前水平。顯效：受損頻率聽力平均提高30 dB 以上。有效：受損頻率聽力平均提高15 ～30 dB。無效：受損頻率聽力平均提高不足15 dB。治療總有效率=［（痊愈耳數+顯效耳數+有效耳數）/總耳數］×100%。

1.5 統計學方法應用SPSS 21.0 統計分析軟件處理數據。數據進行正態性檢驗，服從正態分布或近似正態分布的計量資料采用（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 38 例患者治療后勃起功能改善情況38 例患者采用他達那非治療后自訴，勃起功能獲得明顯的改善。

2.2 60 耳聽治療效果情況經2周治療后，痊愈4耳，顯效20 耳，有效26 耳，治療總有效率為83.3%。其中，輕度聾治療總有效率達到100%，隨著耳聾程度的加重，治療有效率逐漸下降。見表1。

表1 60 耳治療效果情況Tab.1 Therapeutic effect of 60 ears 例

2.3 60 耳治療前后各頻率純音測聽結果治療2 周后，60 耳在各頻率下純音聽閾值都較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.4 60 耳治療前后語言頻率均值情況治療前60 耳言語頻率均值為（64.5 ± 5.2）dB，服用PDE5抑制劑2 周后，60 耳言語頻率均值為（42.3 ± 3.4）dB，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 60 耳治療前后的各頻率純音測聽結果Tab.2 The pure tone audiometry results of each frequency before and after 60 ears treatment ±s

表2 60 耳治療前后的各頻率純音測聽結果Tab.2 The pure tone audiometry results of each frequency before and after 60 ears treatment ±s

注：與治療前相應頻率比較，aP ＜0.01

時間治療前治療后耳數60 60 250 Hz 55.2±4.6 30.8±3.7a 500 Hz 60.0±5.7 36.0±3.8a 1 kHz 64.0±5.8 41.2±3.9a 2 kHz 64.5±5.5 40.7±4.0a 4 kHz 70.2±5.3 52.2±4.6a 8 kHz 70.8±6.0 59.6±4.5a

2.5 患者治療前后耳鳴癥狀改善情況治療前，60耳中有50耳存在不同程度的耳鳴癥狀，THI評分為（28.36±8.21），治療后THI評分為（12.67±5.11），治療前后THI 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。根據患者主訴，耳鳴消失有10耳，耳鳴減輕有20耳，耳鳴無變化20耳，有效率達60.0%。

2.6 不良反應患者治療過程中出現頭痛2 例，面紅2 例，均持續短暫時間后自行消失，未影響治療。

3 討論

感音神經性聾是一個快速增長的醫療保健問題，目前全球范圍內感音性聽力損傷總人口達到1.9 億，預計到2050年這一數字將增加到7 億。由于感音神經性聾致殘率較高，嚴重影響著人類的心理健康與生存質量［6］，因此，闡明感應神經性聾的發病機制及研究有效治療神經性聾的藥物是耳科學領域研究的重點。

近年來研究［7-8］發現，人類內耳中存在的NO/cGMP 途徑能夠調節內耳的微循環和生理功能，尤其在改善聽覺傳導、內環境的穩定及微循環等方面發揮著重要作用。NO/cGMP 途徑的基本過程可能是一氧化氮合成酶（NOS）以L-精氨酸為底物合成NO，后者作為一種可以自由彌散的氣體信使分子與細胞內的可溶性鳥苷酸環化酶（guanidine cyclase，sGC）結合并進一步激活sGC，sGC 又以三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）為底物生成cGMP，后者作為細胞內的第二信使再進一步激活下游的酶系統（諸如依賴cGMP 的蛋白激酶C 等），從而引起細胞的生理效應，起到調節耳蝸微循環及細胞生理的作用［9-10］。這一途徑的發現，使PDE5 抑制劑治療感音神經性聾成為一種可能，但目前缺少相關的臨床性研究。

本課題組前期做了動物實驗研究，結果顯示，PDE5抑制劑可改善噪聲性聾豚鼠的聽功能［11］。在前期動物實驗基礎上，本次研究觀察性功能障礙合并感音神經性聾患者PDE5 抑制劑治療對聽功能的影響。結果顯示，勃起功能障礙伴有感音神經性聾患者在接受2 周的PDE5 抑制劑他達那非治療后，勃起功能獲得明顯改善的同時，聽力亦有改善，其中60 患耳治療總有效率達到83.3%，輕度耳聾患者治療有效率為100%，中度耳聾患者92.3%治療有效，重度聾患者有效率為80%。治療后60 耳各頻率下純音聽閾值、言語頻率均值都較治療前明顯下降。提示，PDE5 抑制劑他達那非對輕度、中度聾的治療效果較為明顯，可明顯改善勃起功能障礙伴有感音神經性聾患者的聽功能，與JAUMAMM 等［4］研究結果基本一致。

他達拉非改善感音神經性聾的機制可能與下述有關：作為一種選擇性5-磷酸二酯酶抑制劑，他達那非對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內分解cGMP 的PDE5 來增強NO的作用［12］。cGMP 作用于特異性受體蛋白，包括cGMP 依賴性蛋白激酶，表達Prkg 神經元和非神經元細胞類型，包括豚鼠耳蝸支持細胞和螺旋神經節神經元（spiral ganglion neuron，SGNs）［13-14］。因此，cGMP 介導的途徑可以通過PDE5 抑制劑刺激。國外研究表明，PDE5-Prkg1-cGMP-PARP 信號肽存在于耳蝸毛細胞內［15］。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ribose polymerase，PARP1）是一種普遍表達的DNA 缺口末端傳感器，它通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）作為底物催化PAR 加入受體蛋白，特別是組蛋白、轉錄因子和PARP 本身［16］，使DNA 斷裂激活PARP，促進轉錄、復制和DNA 堿基切除修復［17-18］。然而NO 的毒性作用又與DNA 損傷、PARP1 的過度激活有關，并且伴隨NAD+ 耗盡或ATP 耗盡導致細胞死亡。在這種情況下，他達那非既可以增強cGMP 信號傳導的保護作用又不會促進高濃度NO 的潛在破壞作用，從而對聽力損傷發揮著治療作用。

在耳鳴癥狀方面，伴有耳鳴癥狀的50 耳中，治療后THI 評分較治療前顯著下降，患者主訴耳鳴癥狀改善率達到60.0%。提示，PDE5 抑制劑對感音神經性聾伴耳鳴也有較好的療效。內耳血循環障礙是導致神經性耳鳴的重要因素［19］，而PDE5 抑制劑本身具擴張血管的作用［20］，當藥物進入內耳后可以擴張內耳中的血管，使內耳血循環障礙獲得一定程度的改善，從而緩解耳鳴癥狀。在PDE5抑制劑治療不良反應方面，本次研究結果顯示，出現頭痛2 例，面紅2 例，均持續短暫時間后自行消失，未影響治療。曾有個別病例報道服用PDE5 抑制劑可能導致突發性耳聾，考慮可能與服用PDE5抑制劑的劑量及時間有一定的關系。駱曉琴等［21］通過臨床研究發現隨著劑量的增加，PDE5 抑制劑不良反應出現的幾率逐漸增多，約超過80%的患者口服安全程度較高的劑量為50 ～150 mg。

本次研究顯示，PDE5 抑制劑在改善勃起功能障礙伴感音神經性聾患者勃起功能的同時，對感音神經性聾也有一定的治療效果，尤其在改善輕度、中度感音神經性聾患者聽功能、耳鳴癥狀方面具有顯著的效果，PDE5 抑制劑可能成為治療或保護感音神經性聾的感覺和神經組織的一種潛在的藥物。本次研究尚存在一些不足之處，如樣本量較少、觀察期較短等，在后續的研究中，將擴大樣本量、延長觀察期來對本次研究結果加以證實。此外，對PDE5 抑制劑的作用機制是否也是通過PDE5-cGMP-Prkg1 途徑進行調節還是通過其他途徑則需要進一步深入研究。