伴中毒性表皮壞死松解癥樣皮損和重度肝損傷的藥物超敏反應綜合征一例

李芳芳 劉力 王曉敏 李曉卿 馬繼軍 李赫 李崇巍

1天津市兒童醫院風濕免疫科300134；2天津市兒童醫院重癥醫學科300134

患兒男，22 月齡，因間斷發熱伴皮疹1 個月于2018 年9 月1 日入院。1 個月前因發熱5 d，多形紅斑樣皮疹、眼結膜充血1 d 住當地醫院，入院前后使用頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦等多種抗生素進行抗感染治療無效，診斷為川崎病。予口服阿司匹林30 mg·kg-1·d-1及靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）2 g/kg 后體溫正常，改為阿司匹林5 mg·kg-1·d-1口服。超聲心動圖：少量心包積液，冠狀動脈內徑正常。住院10 d，出院前指端出現膜狀脫皮。半個月前又出現發熱，最高體溫39.6 ℃，伴全身斑丘疹，予口服抗病毒中藥及外用藥物治療3 d 后好轉。5 d 前再次發熱，顏面出現紅色斑丘疹并迅速波及全身，超聲心動圖顯示右冠狀動脈開口內徑2.5 mm，遠端呈瘤樣擴張，直徑3.5 mm，左冠狀動脈直徑1.9 mm。外院考慮川崎病復發，予IVIG 2 g/kg、阿司匹林30 mg·kg-1·d-1、甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1及頭孢噻肟等治療。3 d前出現顏面及雙足水腫，1 d前全身皮膚黃染，遂轉入我院?；純鹤阅┐伟l熱以來精神弱，煩躁，偶咳，無喘憋，進食差，尿色深黃，大便性狀可。既往史和家族史無特殊，否認藥物及食物過敏史，近2個月內未接種疫苗。

體檢：體溫38.3 ℃，脈搏130 次，呼吸24 次，血壓90/56 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，精神反應差；全身皮膚黃染，可見彌漫紅色麻疹樣斑丘疹，部分融合成片。頸部觸及多枚腫大淋巴結，顏面浮腫，雙眼鞏膜黃染，球結膜無充血，口腔黏膜未見潰瘍或糜爛；雙肺未聞及啰音，心音有力，心律齊；腹脹，肝脾分別于肋下4 cm 和3 cm 可觸及，質地中等；雙足腫脹，四肢關節無腫脹及壓痛，毛細血管再充盈時間< 3 s。實驗室檢查：外周血血紅蛋白水平96.0 g/L，白細胞計數26.01×109/L，中性粒細胞比例0.22，淋巴細胞比例0.53，單核細胞比例0.1，異形淋巴細胞比例0.15，嗜酸性粒細胞比例0，血小板計數143×109/L，紅細胞沉降率2 mm/1 h，C 反應蛋白6 mg/L（參考值0 ～8 mg/L，下同），降鈣素原0.54 μg/L（0 ～0.05 μg/L），ALT 316 U/L，AST 251 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）303 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）736 U/L（120 ～300 U/L），總膽紅素（TBIL）171.9 μmol/L（0 ～17 μmol/L），直接膽紅素（DBIL）139.7 μmol/L（0 ～5 μmol/L），總蛋白58.2 g/L（60 ～80 g/L），白蛋白32.3 g/L（38 ～54 g/L），球蛋白25.9 g/L（28 ～35 g/L），鐵蛋白300.9 μg/L（30 ～400 μg/L）；血漿凝血酶原時間14.4 s（10.0 ～16.0 s），活化部分凝血活酶時間33.8 s（20.0 ～40.0 s），國際標準化比率1.25（0.75 ～1.25），D-二聚體1.0 mg/L（0 ～0.3 mg/L），纖維蛋白原0.492 g/L（1.8 ～4.0 g/L）；IgG 13.97 g/L（4.53 ～9.16 g/L），IgA 780 mg/L（200 ～1 000 mg/L），IgM 1 130 mg/L（190 ～1 460 mg/L），IgE 302.2 IU/ml（0 ～100 IU/ml），補體C3 830 mg/L（900 ～1 800 mg/L），C4 80 mg/L（100 ～400 mg/L）；淋巴細胞亞群CD3+95.25%（48%～77%），CD3+CD8+68.61%（11% ～26%），CD3+CD4+25.36%（33% ～58%），CD16+CD56+2.84%（2% ～14%），CD19+1.27%（13% ～39%）。傳染性肝炎病毒、EB 病毒、巨細胞病毒及其他多種呼吸道病原的抗體和核酸檢測均陰性。B超：肝脾增大，腎臟未見異常。腦電圖：雙側枕區2 ～3 Hz 中高波幅δ 波活動，夾雜稍多量4 ～5 Hz 低中波幅θ 波活動及低波幅快波，左右大致對稱。

診斷：藥物超敏反應綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）。

治療經過：入院后予甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1，患兒反復高熱，皮疹進行性加重。第2 天軀干出現大小不等水皰，皰液清亮，部分破潰，大面積表皮剝脫（圖1），尼氏征陽性，疼痛明顯，予甲潑尼龍20 mg/kg 連續沖擊3 d，體溫下降，黃疸進行性加重。第3 天查TBIL 238.4 μmol/L，DBIL 194.5 μmol/L，ALT 222 U/L，AST 145 U/L，GGT 245 U/L，LDH 629 U/L，觸診肝臟較前縮小，考慮為重度肝損傷，予血漿置換隔日1次共3次，并予保肝、創面護理、維持內環境及營養支持治療。第5天，體溫降至正常，調整甲潑尼龍劑量為3 mg·kg-1·d-1，并逐漸減量。第10天皮損停止進展，表皮大片脫落（圖2），黃疸消退。第18 天，即出院前1 天，復查ALT 74 U/L，AST 51 U/L，GGT 65 U/L，TBIL 12.2 μmol/L，DBIL 9.4 μmol/L，纖維蛋白原1.2 g/L；右冠狀動脈主干擴張內徑2.9 mm，左冠狀動脈主干內徑2.1 mm；皮膚基本恢復正常，僅胸部殘存少量痂皮，全身散在色素沉著（圖3）。共住院19 d，出院后予甲潑尼龍12 mg 口服每日1 次并逐漸減停，同時予雙嘧達莫25 mg 口服每日2 次。3 個月后超聲心動圖顯示雙側冠狀動脈完全正常。

討論 本例最初典型的臨床表現如發熱、多形紅斑樣皮疹、雙眼球結膜充血、口唇干紅、頸淋巴結腫大、手足硬腫及抗感染治療無效，符合川崎病的診斷。川崎病為兒童常見的自限性血管炎，復發率1.7%～3.5%［1］，發生于初次發作平均12個月后［2］。本例川崎病恢復期出現的再次發熱和皮疹不考慮川崎病復發，應為DIHS。DIHS又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應（DRESS），為藥物在遺傳易感個體誘發的T 細胞介導的遲發性超敏反應，潛伏期2 ～8 周［3］。本例皮疹、高熱、肝脾淋巴結腫大、血液系統改變和肝損害是DIHS/DRESS常見的表現，顏面及手足水腫也是該病相對特異的癥狀，加之前期多種藥物暴露，滿足本病的診斷標準［4］。DIHS/DRESS 典型皮疹為泛發性麻疹樣斑疹或斑丘疹，嚴重者可出現Stevens?Johnson 綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）樣皮損［4］，也有觀點［5］認為DIHS/DRESS與SJS/TEN為兩類獨立的疾病實體，而本例從DIHS/DRESS進展為TEN，其皮損超過總體表面積的30%。DIHS/DRESS 發生后經常會出現皰疹病毒再激活，且與病情嚴重程度相關［6］。本例患兒未找到EB 病毒或巨細胞病毒再激活證據，但其血液系統改變和淋巴增殖與皰疹病毒感染臨床表現重疊，不排除存在人類皰疹病毒6 或7 再激活，但未見嗜酸性粒細胞增多，可能與先前糖皮質激素使用有關。多種藥物包括抗癲癇藥、抗生素和解熱鎮痛藥等均可引發DIHS/DRESS。日本學者［7］曾報告阿司匹林治療川崎病時誘發DIHS/DRESS，但并未出現本例的TEN改變。在我國抗生素居TEN誘發藥物之首［8］，本例病初曾使用多種頭孢菌素，可能是引發DIHS/DRESS的原因。

DIHS/DRESS 可有網狀內皮、血液、肺、腎、心臟和神經系統等多臟器受累，其中肝臟受累最多，可從輕度轉氨酶升高至急性暴發性肝衰竭，本病絕大部分的死亡與此有關［9］。本例患兒雖未出現凝血障礙、肝性腦病或其他器官功能衰竭，但入院后TBIL 由171.9 μmol/L 迅速升至238.4 μmol/L，已達到4級藥物性肝損傷［10］。血漿置換對藥物所致急性肝衰竭和DIHS/DRESS均有良好的治療作用［11?12］，對TEN的療效優于傳統的糖皮質激素和IVIG［13］。本例患兒經3次血漿置換后，肝臟和皮膚損害迅速停止進展并達到完全緩解。

本例提示，DIHS/DRESS可以繼發重度肝損傷甚至肝衰竭而危及生命，皮損也可呈現TEN 改變。避免不合理的藥物使用，早期識別DIHS/DRESS 并停用致敏藥物，對重癥病例采取包括血漿置換在內的綜合治療是成功救治的關鍵。

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