索非布韋聯合達卡他韋對丙型肝炎患者肝功能及持續病毒應答的影響

許維國

天津市濱海新區塘沽傳染病醫院肝病內科 (天津 300454)

丙型肝炎屬于全球性公共健康問題，主要臨床表現為隱匿性、慢性、進展性。隨著病情的發展會導致肝細胞受到HCV-RNA感染，病毒隨之在細胞內擴散，甚至發展為肝硬化，危及患者的生命安全。據統計，全球約有1.85億丙型肝炎患者，而我國HCV-RNA感染率為3%左右，且呈逐年增長的趨勢[1]。當前，臨床治療該疾病以控制HCV-RNA感染為主。研究表明，索非布韋聯合達卡他韋具有較強的抑制病毒復制的作用，且實現了無干擾素參與，在各種基因型的丙型肝炎治療中顯示出一定的有效性[2]。本研究主要探討索非布韋聯合達卡他韋對丙型肝炎患者肝功能及持續病毒應答的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年12月我院收診的145例丙型肝炎患者作為研究對象，依據治療方案的不同分為對照組(72例)和試驗組(73例)。對照組男45例，女27例；年齡47～71歲，平均(52.8±4.3)歲；平均病程(5.9±2.4)年。試驗組男44例，女29例；年齡48～70歲，平均(53.2±6.6)歲；平均病程(5.8±2.2)年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會的審核批準。納入標準：符合《丙型肝炎防治指南》[3]中疾病相關診斷標準，且Child-Pugh分級為A級；HCV-RNA檢測結果顯示陽性；慢性肝衰竭且行規律透析，合并慢性丙型肝炎；患者及家屬已簽署知情同意書。排除標準：合并肝癌、肝硬化等惡性腫瘤疾??；合并心、肺、腎等重要器官疾??；酒精性肝病、失代償期肝硬化；合并人類免疫缺陷病毒感染；妊娠期、哺乳期；精神疾病。

1.2 方法

對照組給予索非布韋(印度NATCO公司，批號：455661，規格：400 mg×28片)口服，400 mg/次，1次/d；同時，給予利巴韋林(浙江誠意藥業股份有限公司，國藥準字H19993828，規格：0.15 g/粒)口服，0.3 g/次，3次/d。

試驗組給予索非布韋口服，400 mg/次，1次/d；同時，給予達卡他韋(北京百靈威科技有限公司，CAS：1009119-64-5，規格 60 mg/片)口服，60 mg/次，1次/d。

兩組均持續治療24周。

1.3 臨床評價

比較兩組治療后的肝功能、病毒應答率及HCV-RNA轉陰率。(1)利用東北制藥集團沈陽第一制藥廠提供的HCV-RNA定量檢測試劑盒行HCV-RNA基因檢測，確定HCV基因型，包括1a、1b、2a、2b型。(2)利用全自動生化分析儀檢測丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶、總膽紅素等肝功能指標水平，以評估肝功能。(3)病毒應答包括4種，快速病毒應答為第4周無法定量檢測到HCV-RNA；早期病毒應答為第12周定量檢測到HCV-RNA下降>2log10或小于檢測限；結束時病毒應答為檢測結果定性為陰性以及定量檢測為最低限；持續病毒應答為治療后開展24周隨訪，定量檢測結果為陰性或檢測值低于最低檢測限。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組肝功能指標異常發生率比較

治療6個月后，試驗組丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶、總膽紅素等肝功能指標異常發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肝功能指標異常發生率比較[例(%)]

2.2 兩組病毒應答率比較

試驗組快速病毒應答率、早期病毒應答率、結束時病毒應答率、持續病毒應答率均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組病毒應答率比較[例(%)]

2.3 兩組HCV-RNA轉陰率比較

治療12周后，試驗組71例HCV-RNA轉陰，轉陰率為97.26%；對照組57例HCV-RNA轉陰，轉陰率為79.17%；試驗組HCV-RNA轉陰率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

丙型肝炎起病隱匿，是腎病患者中較常見的一種病毒性肝炎。據統計，每年感染HCV-RNA致死的病例有35萬例左右；在透析患者中，丙型肝炎患者占比3.6%～15.2%[4]。隨著病情的進展，丙型肝炎會發展成肝硬化或肝癌，嚴重威脅患者的生命安全，即使未發生終末期肝病，也會對患者移植成功率造成影響。目前，臨床首選復方制劑聯合用藥的方案治療該疾病，在一定程度上滿足了臨床治療的需求，具有全口服療程短、服用便捷、不良反應少等特點，能夠減緩進展為肝硬化[5]。

索非布韋是HCV-RNA非結構蛋白5B聚合酶核苷類似物抑制劑，是第一個獲得FDA批準的對HCV-RNA非結構蛋白5B聚合酶具有針對性的直接抗病毒藥物，并被廣泛應用于丙型肝炎的臨床治療中，且口服療效較佳[6]。其作用機制是：索非布韋在宿主肝細胞中磷酸化，轉變為活性ATP，與特異性NS5B聚合酶高度保守的活化位點相互競爭，且進入合成的核苷酸鏈中，進而中止丙型肝炎病毒基因組的復制。此外，在丙型肝炎的臨床治療中，索非布韋能夠顯著緩解HCV基因型1、2、3型患者的臨床癥狀[7]。

達卡他韋為丙型肝炎病毒NS5A抑制劑，在2015年獲得FDA批準，可聯合索非布韋用于丙型肝炎病毒基因3型的治療中[7]。其作用機制是：達卡他韋對丙型肝炎病毒編碼的NS5A具有高度選擇性抑制作用，可結合NS5A蛋白結構域Ⅰ的N-端，其中NS5A蛋白結構域Ⅰ是RNA與NS5AX相結合的關鍵區域，進而對非結構蛋白NS5A功能形成干擾。此外，達卡他韋對病毒組裝和病毒RNA復制具有一定的抑制作用[8]。

索非布韋聯合達卡他韋能夠直接干擾與阻斷丙型肝炎病毒核苷酸鏈的復制。本研究結果顯示，治療6個月后，試驗組丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶、總膽紅素等肝功能指標異常發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；試驗組快速病毒應答率、早期病毒應答率、結束時病毒應答率、持續病毒應答率均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療12周后，試驗組HCV-RNA轉陰率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，索非布韋聯合達卡他韋治療丙型肝炎患者的臨床療效較高，可改善患者的肝功能指標。