雷公藤多苷輔助治療狼瘡性腎炎的Meta分析

曲海順 程亞清 張獻之 張婧 張海力 李靖

摘要?目的：系統評價雷公藤多苷聯合西藥治療狼瘡性腎炎（LN）的療效。方法：計算機檢索2009—2019年中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed數據庫及Springer電子期刊，查找以雷公藤多苷聯合西藥治療LN的隨機對照試驗（RCT），按納入標準和排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用Revman5.3軟件進行Meta分析。結果：1）共納入8篇文章，657例患者，其中觀察組330例，對照組327例，各研究均明確指出基線均衡，具有可比性。2）Meta分析結果顯示：雷公藤多苷輔助治療LN在提高緩解率（OR=1.58，95%CI[1.08，2.32]，P=0.02），降低血尿素氮（MD=-1.14，95%CI[-2.13，-0.14]，P=0.03），降低血肌酐（MD=-9.93，95%CI[-17.94，-1.93]，P=0.02），提升血清白蛋白（MD=3.99，95%CI[0.82，7.17]，P=0.01），增加補體C3（MD=0.16，95%CI[0.05，0.27]，P=0.003），增加補體C4（MD=0.09，95%CI[-0.03，0.15]，P=0.003）等方面明顯優于單用激素或免疫抑制劑等西藥治療，其差異有統計學意義。在降低24 h尿蛋白及發生不良反應等方面無統計學意義。結論：本次Meta分析顯示雷公藤多苷輔助治療LN對比單純使用西藥（激素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物），在提高緩解率，升高血清白蛋白，降低血尿素氮、血肌酐及提高補體C3、C4方面療效突出，差異均有統計學意義。但由于此次收錄的文獻質量相對不高，樣本數量較少，未來更需要更多高質量，大樣本，研究設計方案更嚴謹的隨機對照試驗，對雷公藤多苷輔助治療LN有更精確的評估。

關鍵詞?雷公藤多苷;狼瘡性腎炎;Meta分析

Abstract?Objective：To systematically evaluate the efficacy of tripterygium wilfordii glycosides combined with Western medicine in the treatment of lupus nephritis. Methods：Computers were searched in CNKI， VIP database， Wanfang database， PubMed database and Springer electronic journal to find the randomized controlled trials （RCT） for the treatment of lupus nephritis with the combination of ripterygium wilfordii glycosides and Western medicine agents. After according to inclusion and exclusion criteria we screened the literature， extracted the data， and evaluated the methodological quality of the studies included， meta-analysis was performed in Revman 5.3 software. Results：1） A total of 8 papers were included， including 330 patients in the observation group and 327 in the control group. All studies clearly indicated baseline balance and were comparable. 2） Meta analysis results showed that tripterygium glycosides can improve remission rate （OR=1.58，95% CI：[1.08，2.32]， P=0.02）， reduce blood urea nitrogen （MD=-1.14，95% CI [-2.13，-0.14]，P=0.03） and serum creatinine （MD=-9.93，95% CI [-17.94，-1.93]， P=0.02）， increase serum albumin （MD=3.99，95% CI [0.82，7.17]， P=0.01）， increase C3 （MD=0.16，95% CI [0.05，0.27]， P=0.003） and increase C4 （MD=0.09，95% CI [-0.03，0.15]， P=0.003） and other aspects， which were significantly better than treatment with single Western medicine such as hormones or immunosuppressants， and the difference is statistically significant. There was no statistical significance in reducing 24 h urine protein and occurrence of adverse reactions. Conclusion：Meta-analysis showed that tripterygium glycosides as an adjuvant treatment of lupus nephritiscan in terms of improving remission rate increasing serum albumin and reducing blood urea nitrogen， serum creatinine and increasing complement C3 and C4 is better，compared with the Western medicine， the differences are statistically significant. However， due to the literature included with lower quality and the small number of samples， randomized controlled trials with more rigorous research design schemes， more higher-quality and larger samples will be needed in the future and more accurate assessment in the treatment of lupus nephritis with triptolide polyglycosides will be needed.

Keywords?Tripterygium glycosides; Lupus nephritis; Meta-analysis

中圖分類號：R256.5;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.013

狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）最常見且嚴重的并發癥，也是最常見的繼發性腎病，LN的發病機制十分復雜，可能涉及環境因素、免疫因素及遺傳因素等多個方面[1]。目前長期保護患者的腎功能，防止腎功能進一步惡化，提高患者生存率，改善患者的生命質量是治療LN的最終目的[2]。中醫中藥在LN是治療過程中發揮了不可替代的作用。雷公藤多苷是目前治療LN最常見的一種中藥制劑。

雷公藤為衛矛科雷公藤屬木質藤本植物，具有活血化瘀、清熱解毒等功效，始載于《神農本草經》，名莽草，主治頭風、癰腫、乳腫、疝瘕;在《本草綱目拾遺》里又明確記載，可治療臌脹、水腫、痞積、黃白疸、瘧疾久不愈等[3]。雷公藤多苷是從雷公藤植物根中提取的總苷，現代藥理研究表明其具有抗炎、鎮痛、抗腫瘤、降低血液黏滯性、抗凝、改善微循環和免疫抑制等作用，對多種腎炎模型有預防和保護作用，廣泛應用于臨床治療類風濕關節炎、慢性腎炎及紅斑狼瘡等某些皮膚病等[4]。目前臨床上有很多使用雷公藤多苷聯合西藥治療的LN患者，為研究其有效性及安全性，本次研究制定科學嚴謹的納入排除標準，精確篩選納入文獻，結合文獻質量評估及風險偏倚評估，最終提取相關數據進行Meta分析，以期為臨床提供可靠的科學指導。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索?以維普數據知識服務平臺和PUBMED數據庫為例。維普數據庫：1）“雷公藤多苷”、2）“狼瘡腎炎”、3）把1）和2）用AND連接。PUBMED：1）“Tripterygium glycosides”、2）“Lupus nephritis”、3）把1）和2）用AND連接。

1.2?納入標準

1.2.1?研究類型?雷公藤多苷聯合西藥治療LN的隨機對照試驗，將中文與英文設定為限定語種，無論盲法與分配是否隱藏。

1.2.2?研究對象?經腎臟穿刺病理活檢診斷為LN的患者、符合美國風濕協會LN診斷標準或WHO LN診斷標準的患者，不限性別、年齡、種族及職業及腎臟病理分型。

1.2.3?干預措施?觀察組采取雷公藤多苷聯合西藥（如激素、免疫抑制劑、細胞毒類藥物等），觀察組僅采用西藥治療。

1.2.4?質量評價標準?質量評價標準采用改良版的jadad量表評分對文獻質量進行評估，4～7分為高質量文獻，1～3分為低質量文獻。具體評分方法為：1）隨機分組序列的產生方法：a.恰當：通過計算機產生的隨機數字或類似方法，得2分;b.不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法，得1分;c.不恰當：采用交替分配的方法如單雙號，得0分。2）盲法：a.恰當：使用完全一致的安慰劑或相似的方法，得2分;b.不清楚：陳述了盲法但未具體描述方法，得1分;c.不恰當：未使用雙盲或使用的方法不恰當，得0分。3）隨機隱藏方法：a.恰當：中心或者藥房控制分配方法，或用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密封不透光的信封或用其他讓醫生和受試者無法預知分配方法的方案，得2分;b.不清楚，僅有表明使用隨機數字表法或者其他隨機分配方案，得1分;c.不恰當，交替分配、病歷號、開放式隨機號碼表等不能防止分組的可預測性措施，得0分;d.未使用，得0分。4）退出和撤出：a.敘述了退出和撤出的人數與理由，得1分;b.未敘述退出和撤出得人數與理由，得0分。偏倚風險評價由2名評價員按照Cochrane5.1.0手冊推薦的隨機對照試驗質量評價標準對納入的文獻進行發表偏倚評估，包括以下6個方面：1）隨機順序產生的方法是否合適;2）是否采用盲法;3）是否實施分配隱藏;4）結果數據是否完整;5）是否存在選擇性報告研究結果;6）是否存在其他來源的偏倚。根據每一條所選的結果做出高、低或不清楚偏倚的評價，如遇分歧，由2名評價員商量解決，將最終結果繪制成風險偏倚圖。

1.3?排除標準?1）回顧性研究或自身對照研究等非隨機對照試驗;2）重復收入的文獻，動物實驗，細胞試驗以及綜述性研究等;3）觀察組使用非雷公藤多苷聯合西藥治療的文獻;4）數據指標不完整，缺乏相關結局指標的文獻。

1.4?診斷標準?經腎臟穿刺病理活檢診斷為LN的患者、符合美國風濕協會LN診斷標準或WHO LN診斷標準的患者。

1.5?資料提取

1.5.1?文獻篩選?由2名評價員按以上檢索方法獨立檢索出文獻，閱讀文獻的標題與摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。對閱讀標題及摘要不能排除的文獻進行全文閱讀，最終獲取真正符合標準的文獻并由兩人一起制定篩選表格。在文獻篩選過程中如遇分歧，先由兩名評價員互相商討解決，若仍然不能解決分歧，則邀請第三方加入進行討論解決，以最大限度減少誤差。

1.5.2?文獻資料提取?獲取最終文獻后，按制定好的表格進行所需資料提取。提取的信息主要包括文獻基本信息，例如文獻標題，作者姓名及發表時間，還包括樣本例數、治療干預措施、研究指標（緩解率、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、補體C3、補體C4、尿素氮等）、研究療程及不良反應。

1.6?統計分析

1.6.1?異質性分析?采用Revman5.3進行Meta分析時需要進行異質性分析，通過卡方檢驗確認文獻中提取的數據是否存在異質性，根據所得的P值和I2值進行分析，如若P≥0.10并且I2≤50%，則表示各研究數據間具有同質性，采用固定效應模型分析。如若P<0.10且（或）I2>50%，則表示各相同研究指標間存在異質性，則需要尋找異質性來源，并進行亞組分析或敏感性分析，在異質性來源不明確的情況下，則需使用隨機效應模型進行分析。95%可信區間統一使用95%CI表示。連續性變量資料如果單位和測量方法一樣則使用WMD（加權均數差），如果單位和測量方法不一樣則使用SMD（標準化均數差），二分類變量資料使用OR（比值比）。

1.6.2?發表偏倚評估?采用Revman5.3軟件繪制漏斗圖評估發表偏倚。若所納入的文獻在漏斗圖中呈大致對稱分布，則認為發表偏倚的可能性較小。若其在漏斗圖中呈明顯地分布不對稱，則認為存在較大的發表偏倚。

2?結果

2.1?文獻檢索結果

通過計算機檢索文獻共95篇，其中中國知網數據庫（CNKI）檢索出文獻16篇，維普咨詢中文期刊服務平臺檢索文獻11篇，萬方數據知識服務平臺檢索文獻16篇，Springer電子期刊及電子圖書檢索出27篇，Pubmed檢索文獻25篇，手工搜索出0篇。然后通過閱讀標題、摘要以及全文剔除非隨機對照試驗，重復收入的文獻，結局數據指標不完整文獻，動物實驗以及綜述性文獻85篇。剩下10篇再次閱讀文獻復篩，剔除干預措施與納入標準不符及回顧性研究文獻2篇，最終收入8篇[5-12]符合納入排除標準的隨機對照試驗進行Meta分析。見圖1。

2.2?納入文獻研究?本次研究按照嚴格的納入及排除標準最終共納入8篇隨機對照試驗文獻，發表時間為2009—2019年，由于該研究相關的英文文獻較少，所納入的文獻均為中文文獻，研究的總病例樣本數為657例，其中觀察組330例，對照組327例，觀察組均為雷公藤多苷加西藥常規治療，對照組均為西藥治療，療程為8周至6個月，有5項研究文獻記載不良反應。見表1。

2.3?納入研究的文獻質量評估?納入的8篇文獻均提到使用隨機分組，其中4篇提到使用隨機數字表法進行隨機分組，其余4篇未敘述具體隨機方法，無法判斷隨機分組方法是否恰當。8篇納入的文獻均未提及盲法及隨機隱藏方法，也未提及退出和撤出的情況，選擇性報告、相關指標結局數據不全及其他偏倚均未提及。采用改良版jadad量表評分，有4篇文章得3分，4篇文章得2分，文獻質量均較低。見表2。

2.4?偏倚風險評價?納入的8篇文獻有4篇[5，9-10，12]運用了隨機數字表法，屬于低風險偏倚，其余4篇只提到運用隨機方法，但未敘述具體隨機方法，偏倚風險不清楚。8篇文獻報告結局數據較完整，屬于低風險偏倚。8篇文獻均未敘述盲法及分配隱藏，屬于高風險偏倚。8篇文獻其他偏倚或選擇性報告與均不清楚。見圖2。

2.5?Meta分析結果敘述

2.5.1?緩解率?納入的8篇研究文獻中有7篇[5，7-12]提到緩解率的情況。Meta分析結果顯示7篇文獻中關于緩解率的數據異質性比較?。≒=0.55，I2=0%），故采用固定效應模型來分析數據。分析結果為OR=1.58，95%CI（1.08，2.32），P=0.02，說明聯用雷公藤多苷的治療方案比單純使用西藥治療方案的緩解率更高，2組比較差異有統計學意義。見圖3。

2.5.2?血清白蛋白?納入的8篇文獻中有3篇[7-8，10]提到了升高血清白蛋白的情況研究。Meta分析提示3篇文獻中關于血清白蛋白的異質性較大（P=0.002，I2=83%），尋找異質性來源，發現丁燕娣的文獻中血清白蛋白基線高于戴暉文獻，劉芳的文獻中未提及治療前血清白蛋白水平，可能是產生異質性原因，但因所納入文獻過少，無法驗證，所以使用隨機效應模型來分析數據。分析結果為MD=3.99，95%CI（0.82，7.17），P=0.01，說明聯合雷公藤多苷治療與單純使用西藥治療方案在升高血清白蛋白方面效果更好，差異有統計學意義。見圖4。

2.5.3?24 h尿蛋白定量?納入的8篇研究文獻中有4篇[7，9-11]提到了降低24 h尿蛋白定量的情況。Meta分析提示異質性較?。≒=0.18，I2=39%），采用固定效應模型來分析數據。分析結果為MD=-0.17，95%CI（-0.38，-0.04），P=0.10，2組24 h尿蛋白定量的比較差異無統計學意義。見圖5。

2.5.4?尿素氮?納入的8篇研究文獻中有3篇[8-9，11]提到了降低尿素氮的情況。Meta分析提示異質性較大（P=0.005，I2=81%），因文獻數量較少，未找出明顯異質性，使用隨機效應模型來分析數據。分析結果為MD=-1.14，95%CI（-2.13，-0.14），P=0.03，說明聯用雷公藤多苷的治療方案比單純激素或免疫抑制劑治療方案的尿素氮低，2組比較差異有統計學意義。見圖6。

2.5.5?血肌酐?納入的8篇文獻中有5篇[7-11]提到了降低血肌酐的情況。Meta分析提示異質性比較大（P<0.000 01，I2=87%），尋找差異來源發現陳國文的文獻中血肌酐治療前水平明顯高于其他各組，去除該組后異質性有所下降，但仍大于50%，采用隨機效應模型來分析數據。結果顯示MD=-9.93，95%CI（-17.94，-1.93），P=0.02，說明雷公藤多苷聯合西藥的治療方案比單純使用西藥的治療方案血肌酐低，2組比較差異有統計學意義。見圖7。

2.5.6?補體C3?納入的8篇文獻中有4篇文獻[7，10-12]提到了升高補體C3的情況，Meta分析顯示異質性過大（P<0.000 01，I2=98%），文獻數量相對較少，無法去除數據以消除異質性，異質性來源亦不清楚，所以使用隨機效應模型分析結果為MD=0.16，95%CI（0.05，0.27），P=0.003，說明聯用雷公藤多苷的治療方案比單純使用西藥治療方案的補體C3高，2組比較差異有統計學意義。見圖8。

2.5.7?補體C4?納入的8篇文獻中有3篇文獻[6，10-11]提到了升高補體C4的情況。Meta分析顯示數據異質性比較大（P<0.000 1，I2=91%），因文獻數量相對較少，無法去除數據以消除異質性，異質性來源亦不清楚，所以使用隨機效應模型分析結果為據。分析結果為MD=0.09，95%CI（-0.03，0.15），P=0.003，說明聯用雷公藤多苷的治療方案與單純使用西藥是治療方案在補體C4高，2組比較差異有統計學意義。見圖9。

雷公藤多苷的使用也會產生一些不良反應，其中比較常見的不良反應有胃腸道反應，如口干、惡心、嘔吐等，另外還有肝功能損害、生殖系統損害以及血液系統等損害[30]。想要發揮雷公藤多苷抗炎、免疫抑制及腎臟保護功能的同時尋找增效減毒的方法至關重要。近些年各種聯合其他中藥幫助雷公藤多苷增效減毒的方法受到了良好的效果。秦思[31]為了研究雷公藤多苷的增效減毒效應，選取健康雄性wistar大鼠右后足跖皮下注射0.1 mL弗氏完全佐劑造模成關節炎性大鼠，隨機分為5組，每組6只，分別為空白對照組、模型組、雷公藤多苷組，黃芪總皂苷組，黃芪總皂苷配伍雷公藤多苷組?？瞻讓φ战M選取健康大鼠右后足趾皮下注射生理鹽水0.1 mL，對照組與模型組均給與灌胃給藥生理鹽水2 mL，1次/d，雷公藤組予雷公藤多苷10 mg/kg，1次/d，黃芪總皂苷組給與黃芪總皂苷100 mg/kg，1次/d，黃芪總皂苷配伍雷公藤多苷組給與雷公藤多苷10 mg/kg，黃芪總皂苷100 mg/kg，1次/d，連續給藥28 d，分7次測量大鼠右后足足爪長徑，比較其腫脹程度，并于28 d后將大鼠斷頭取血，檢測血清的ALT/GOT，AST/GPT活力單位、血清IL-1β、MDA的含量及血清BUN和Cr的含量。結果提示雷公藤多苷配伍黃芪總皂苷組在在改善大鼠足爪腫脹程度及大鼠血清炎性反應因子方面優于模型組、黃芪總皂苷組及雷公藤多苷組，且配伍組在減輕大鼠肝臟毒性及改善腎功能指標方面也優于單獨使用雷公藤多苷組，該試驗證實雷公藤多苷配伍黃芪總皂苷確有增效減毒作用。另有其他研究證實中藥女貞子及白芍總苷與雷公藤多苷配伍皆有增效減毒作用[32-33]這些增效減毒的配伍為雷公藤多苷多苷在治療腎臟病中的應用進一步提供了有效性與安全性保證。

尋求更佳的LN的治療模式是我們所共同需要的，此次通過研究臨床上使用雷公藤多苷聯合西藥治療LN患者與單用西藥治療的LN患者，納入相關文獻進行Meta分析，進而評價西醫經典療法與雷公藤多苷聯用的療效、檢查指標及不良反應，為指導臨床應用雷公藤多苷聯合西藥治療LN提供了更多的證據支持。

本次研究選取2009—2019年間發表的8篇隨機對照試驗文獻，總樣病例數為657例，其中觀察組330例，對照組327例，觀察組均為雷公藤多苷聯合西藥，對照組均為單用激素、免疫抑制劑或細胞毒性藥物等西藥，療程為8周至6個月，研究結果顯示：雷公藤多苷聯合西藥與單純使用單用西藥（激素、免疫抑制劑或細胞毒性藥物）（OR=1.58，95%CI[1.08，2.32]，P=0.02）、降低血尿素氮（MD=-1.14，95%CI[-2.13，-0.14]，P=0.03）、降低血肌酐（MD=-9.93，95%CI[-17.94，-1.93]，P=0.02）、提升血清白蛋白（MD=3.99，95%CI[0.82，7.17]，P=0.01）、增加補體C3（MD=0.16，95%CI[0.05，0.27]，P=0.003）、增加補體C4（MD=0.09，95%CI[-0.03，0.15]，P=0.003）等方面明顯優于單用激素或免疫抑制劑等西藥治療，差異有統計學意義。體現聯合用藥優于單純西醫治療。

本次研究結果肯定了雷公藤多苷聯合西藥在治療LN在療效上更優于單純使用激素、免疫抑制劑或細胞毒性藥物等西藥治療。雷公藤多苷聯合西藥治療LN，在提高緩解率，升高血清白蛋白，降低血尿素氮、血肌酐及提高補體C3、C4方面療效均較好，差異均有統計學意義，在減少24 h尿蛋白及減少不良反應方面差異無統計學意義。但本次研究也具有一定的局限性，由于收錄文獻數量較少，且全為中文文獻，可能存在發表偏倚。各研究的具體干預方式有所差異，也是帶來異質性較大的原因。文獻質量普遍不高，未來更需要設計方案嚴謹、多中心、樣本量更大的RCT來進一步證實雷公藤多苷聯合西藥治療LN的臨床療效。

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（2019-11-30收稿?責任編輯：王明）