類風濕關節炎合并色素沉著絨毛結節性滑膜炎1例及文獻回顧

彭嘉婧，劉 田

(北京大學人民醫院風濕免疫科，北京 100044)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以慢性、進行性滑膜炎及骨破壞為特征的致殘性疾病，其發病與遺傳、環境、感染等多種因素相關[1]。臨床表現主要為小關節出現多關節、對稱性、侵襲性炎癥，逐漸進展可造成關節畸形及功能喪失，還常伴有關節外臟器受累及血清學相關指標陽性，是風濕性疾病中的研究熱點。色素沉著絨毛結節性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS)是一種罕見的以滑膜增殖和關節破壞為特征的疾病，表現為受累關節腫脹、疼痛及活動受限。由于該病罕見、癥狀無特異性且診斷復雜，易被誤診和延遲診斷，平均診斷時間為出現癥狀后的2.9～3.7年[2]。當兩種滑膜疾病同時出現時，其臨床特征具有相似之處，給診斷提出了更大挑戰。目前，RA合并PVNS的病例極為少見，本研究將北京大學人民醫院收治的RA合并PVNS的1例病例報道如下，并總結以往文獻報道的2例患者[3-4]，與本例患者進行匯總，總結RA合并PVNS的臨床特點，以期為臨床鑒別診斷提供參考。

1 病例資料

患者為女性，45歲，15年前出現肘關節活動不利，繼而出現雙手近端指間關節、掌指關節、腕關節、雙膝關節腫痛，伴晨僵>30 min，于當地醫院診斷“類風濕關節炎”，未規律藥物治療，多關節腫痛反復發作，當地醫院給予對癥、止痛治療。10年前自行口服偏方治療(具體不詳)， 關節腫痛癥狀好轉，關節活動改善，可從事一般體育鍛煉。3個月前無明顯誘因突發右膝關節腫痛，腫脹明顯，疼痛程度劇烈，當地醫院給予嗎啡、地塞米松等治療(具體不詳)， 疼痛稍減輕，腫脹無明顯改變。此后患者右膝關節腫痛反復發作，多次行右膝關節腔穿刺，抽出大量血性關節液，膝關節腫痛每于抽取關節液后可減輕，之后再次加重，反復發作?；颊呒韧顷P節炎病史1年，有粉塵過敏史，否認吸煙、飲酒史，否認風濕免疫疾病及腫瘤家族史。

入院體格檢查：左手第5指天鵝頸樣畸形，手指輕微尺偏，右膝關節紅腫，雙膝關節浮髕試驗(+)。

實驗室相關檢查：血紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation, ESR)及C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平正常，抗環瓜氨酸多肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗體為137.86 U/mL (0～20 U/mL)，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27陰性，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)及抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體譜中除抗著絲點抗體弱陽性，其余均為陰性。膝關節超聲檢查可見右膝關節上方及內外側、腘窩不均質回聲團塊，考慮“黏稠液體、血塊可能”。

入院后反復抽取血性關節液7次，共計150 mL，外觀暗紅色。關節液化驗檢查：李凡他(Rivalta)試驗陽性，總細胞數1.762×106/μL，白細胞數1 920/μL，單核細胞百分比70%， 多核細胞百分比30%。關節液生化檢查：總蛋白44 g/L，白蛋白20 g/L，葡萄糖3.5 mmol/L，乳酸脫氫酶4 920 U/L，腺苷脫氨酶21 U/L。關節液培養、結核桿菌PCR檢測及腫瘤病理學檢查均為陰性。膝關節磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)檢查：右膝關節重度滑膜炎、關節腔積血，右膝關節可見少許不規則長T1短T2加權像含鐵血黃素沉著。全身骨顯像：右膝關節、右腕關節、頸椎中下段血運豐富、代謝旺盛灶。

手術資料：經多學科會診討論，考慮患者RA病情不能解釋血性關節液，結合膝關節MRI檢查結果提示的關節腔內含鐵血黃素沉著，需考慮PVNS，故決定予患者行右膝關節滑膜活檢術。電視關節鏡檢查可見整個關節滑膜重度增生，呈棕褐色，絨毛增生充血，多發大小不等結節(圖1)。取典型滑膜做組織病理檢查，提示送檢滑膜組織呈乳頭狀增生，間質纖維組織增生伴玻璃樣變，可見色素沉著及小血管增生，符合PVNS (圖2)。

患者確診為RA合并PVNS，手術治療PVNS后積極進行功能鍛煉并給予來氟米特20 mg、每日一次，羥氯喹200 mg、每日兩次規范治療RA?；颊唠S訪半年恢復良好，ESR及CRP正常，無多關節腫痛，28個關節的疾病活動評分(disease activity score in 28 joints, DAS28)為1.82，RA病情控制，右膝關節亦未再出現腫痛癥狀，PVNS未復發。

2 分析與討論

本例患者以關節腫痛起病，多次抽取右膝關節血性關節積液，該表現在單純RA中少見，鑒別診斷上應以血性關節液的鑒別為思路，考慮PVNS、創傷性關節炎、膝關節結核及骨腫瘤等疾病[5]，本例結合PVNS特征性影像學改變，最終以關節鏡檢組織病理學得以證實，患者同時存在RA和PVNS兩種滑膜疾病。

RA合并PVNS的研究報道非常罕見，以“類風濕關節炎”與“色素沉著絨毛結節性滑膜炎”為檢索詞，在萬方數據知識服務平臺和中國知網檢索中文文獻均未見相關報道。以“rheumatoid arthritis”與“pigmented villonodular synovitis”為檢索詞在PubMed數據庫中進行檢索，篩選出2篇RA合并PVNS的英文個案報道[3-4]，將上述報道與本例患者進行匯總分析，總結3例患者的臨床及實驗室檢查特點，并進行分析比較(表1)。3例患者中男性1例、女性2例，年齡38～65歲，RA+PVNS病程3～15年，3例患者PVNS受累關節均為右膝關節?；颊叩牟〕逃兴煌?，2例患者以多關節炎起病，確診RA后經藥物治療好轉，再發膝關節腫痛，關節鏡及組織病理診斷為PVNS，術后隨訪期間未復發，采用改善病情的抗風濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)控制RA，病情穩定[4]；1例患者為膝關節腫痛起病，診斷為PVNS，經2次關節鏡手術切除及放療后逐漸出現多關節炎表現，經血清學檢查及X線診斷為RA，并加用DMARDs[3]。3例患者在病程中均出現明顯關節腫脹，且反復抽出血性關節液，膝關節MRI的T1及T2加權像均表現為較特征性的低信號不均質軟組織結節，關節鏡組織病理檢查是診斷的金標準。

表1 3例類風濕關節炎合并色素沉著絨毛結節滑膜炎患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 3 rheumatoid arthritis patients combined with pigmented villonodular synovitis

PVNS是一種罕見的關節、腱鞘及滑囊受累的良性疾病，該病根據受累范圍分為局限性PVNS及彌漫性PVNS兩種類型。流行病學方面，1980年美國的一項研究報道，局限性PVNS和彌漫性PVNS的年發病率分別為9/100萬和2/100萬[6]；而近期荷蘭的一項研究顯示，年發病率較以前有所增長，分別為10/100萬和4/100萬[7]。荷蘭的這項研究中，該病好發于40～59歲的人群，男女比例為1 ∶1.5，女性比例更高，該結果與之前的相關研究有所不同[7-8]。PVNS通常累及單個關節，很少出現多關節的病變，雖然幾乎全身各個關節都有報道，但最常見的為膝關節受累，約占75%，其次為踝關節[2]。在膝關節中，彌漫性PVNS更為常見。雖然PVNS是一種良性疾病，但其具有局部侵襲及復發的風險。

PVNS的病因目前尚不明確，有以下幾種假說：滑膜炎性增生、病因不明的良性腫瘤、局部脂質代謝異常、反復創傷和出血[9]。目前發現，該病中集落刺激因子1 (colony stimulating factor 1, CSF1)表達上升，從而導致表達CSF1受體的炎癥細胞被募集，包括巨噬細胞、巨細胞及破骨細胞，從而促進病情的發生、發展[10]。在一部分患者中，CSF1表達升高與染色體異位相關t(1;2)(CSF-1;COL6A3)，另一部分患者的CSF1上調可能存在其他機制[11]。

PVNS的臨床表現復雜，常見的臨床癥狀為關節疼痛及腫脹，隨著病情發展，甚至出現功能受限。另外，75%的行關節液檢查的患者中為血性關節液，且常由于關節液中存在纖維蛋白片段及血液而無法得出關節液的檢測結果[12]。當關節液呈現為明顯血性、同時出現細胞計數及多核細胞比例升高時，臨床中需警惕PVNS[12]，本例患者的關節液特征及實驗室結果也與以往文獻報道相符。目前該病的確診需要依靠影像學檢查、術中大體觀察和組織病理學檢查相結合。MRI檢查對于83%的PVNS患者的診斷均有意義[2]。PVNS病灶反復出血，導致其在MRI中的表現較為多樣，在出血的不同時期具有不同MRI影像，而且病灶出現的囊性變、玻璃樣變性、纖維化、脂肪沉積等會使圖像進一步復雜，其中特征性的影像表現為絨毛狀或結節狀的關節滑膜增厚伴含鐵血黃素沉積，T1及T2加權像均為低信號[13-14]。本例患者也呈現此典型影像表現，與RA常見的滑膜炎MRI表現不同，RA表現為血管翳增生、滑膜增厚、T1為等信號或低信號，由于滑膜含水量較高，T2常為高信號。在組織病理檢查方面，PVNS的組織病理特點為：鏡下主要結構為單核細胞形成的結節，細胞內和滑膜下可見含鐵血黃素沉著，可見膠原、多核巨細胞、泡沫樣細胞，并有提示細胞生長活躍的核分裂象[2,15]。RA的組織病理表現為滑膜炎癥，無含鐵血黃素沉積及結節[16]。

對于大部分PVNS患者，關節鏡或開放手術切除受累的滑膜是最常用的治療方法[17]，但是由于手術不易徹底切除病變滑膜，該病有侵襲表現，尤其是彌漫性PVNS更容易出現復發，復發率達21%～50%[10,18]，因此可以考慮將放療作為彌漫性PVNS的術后輔助治療。由于同位素化療的有效性還待進一步證實[2]，而且該病基本為良性疾病，在使用放化療時更需注意權衡治療的利弊。另外，由于CSF1在該病發病機制中的作用，目前有使用CSF1受體抑制劑來治療該病的報道，去年發表的一項3期臨床試驗中，有效性方面，使用佩西達替尼 (pexidartinib) 10周可使92.6%的患者病情得到控制；安全性方面，雖然96%的患者都出現了相關不良反應，但未出現4級或5級的不良反應，佩西達替尼可以考慮作為手術無法控制的嚴重患者的潛在治療方法，該藥也于2019年8月被美國食品及藥物監督管理局批準用于PVNS的治療[19-20]。同時，其他CSF1受體抑制劑[如尼洛替尼 (nilotinib)]在重度PVNS患者中也有療效[21]。

本例患者有長期RA病史，出現黏稠血性關節液，需要鑒別RA引起的血性關節液及PVNS?；颊咝g中大體觀可見滑膜重度增生，呈棕褐色，絨毛增生充血，可見多發大小不等結節，符合PVNS表現，術后組織病理檢查也證實了PVNS的診斷?；颊咝嘘P節鏡下滑膜切除術后癥狀好轉，但是由于該病有侵襲性，術后易出現復發，應嚴密監測患者病情變化，長期隨訪觀察，必要時可以使用術后放療及生物靶向治療。

本研究提示，當RA患者出現與病情不相符的單關節腫痛，尤其伴有血性關節液時，應當鑒別合并存在的其他疾病，如PVNS、創傷性關節炎、結核、腫瘤等。應及時完善關節液檢查及MRI，如果出現細胞計數、多核細胞比例升高，MRI檢查出現特征性的T2低信號表現，并排除其他感染、腫瘤疾病，需高度警惕PVNS，有條件時應完善關節鏡活檢，明確診斷和及時治療，以減輕患者病痛和改善生活質量。