新獸藥酮洛芬的研究開發及臨床應用進展

（佛山市南海東方澳龍制藥有限公司，佛山 528000）

酮洛芬（ketoprofen，KPF）是一種高效的非甾體類抗炎藥（non-steroids anti-inflammatory drugs，NSAIDs），屬于苯丙酸的衍生物，具有抗炎、鎮痛、解熱的作用。它主要通過可逆性抑制環氧合酶（COXs）、促炎肽或脂氧化酶（LOXs）的活性，從而抑制致炎性物質前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）及血栓素（TXs）的生物合成，使緩激肽釋放減少，進而發揮其良好的抗炎、鎮痛和解熱作用[1,2]。1967年由法國Rhone Poulenc公司研制成功，并在法國、意大利、德國、日本、美國相繼上市[3]。上世紀90年代酮洛芬已被加拿大、歐洲一些國家批準應用在獸醫臨床，用于治療奶牛、馬和豬的乳房炎、乳腺水腫、肺炎、關節炎等炎性疾病，以及腸絞痛、骨骼肌肉外傷等[4]，而國內仍未批準用于動物。本文主要就國內外酮洛芬相關研究進展作一綜述。

1 酮洛芬的理化性質

酮洛芬又名酮基布洛芬，系布洛芬的衍生物，其療效高于布洛芬，又名優洛芬、優布芬?；瘜W名為3-苯甲?；?α-甲基苯乙酸，分子式為C16H14O3，分子量為254.29，熔點93～96℃，為白色結晶性粉末，無臭或幾乎無臭。在水中幾乎不溶，極易溶于甲醇，易溶于乙醇、丙醇或乙醚。此類藥物均具有一個手性中心，分為左右旋異構體，右旋酮洛芬是酮洛芬的活性右旋異構體，左旋酮洛芬是酮洛芬的非活性左旋異構體，通常酮洛芬是以外消旋體形式存在，臨床使用均為外消旋體，化學結構式見圖1。

圖1 酮洛芬化學結構式

2 酮洛芬的藥理作用

前已述及，酮洛芬主要是通過可逆性抑制環氧合酶（COXs）、促炎肽或脂氧化酶（LOXs）的活性發揮其良好的抗炎、鎮痛和解熱作用[1,2]。目前已知體內至少存在兩種COX的同工酶：COX1和COX2。其中COX1存在于正常的組織中，特別是胃黏膜和腎臟，經由催化產生PG來維持正常的生理功能；而COX2在大多數正常組織中無表達，主要表達在炎癥部位，如內皮細胞、滑膜細胞、巨噬細胞，在致炎因子的誘導下激活，其產物導致炎癥介質釋放，誘發疼痛和炎癥[5,6]。所以COX1的活性受到抑制，胃黏膜和腎臟便會受到損害；如果將COX2的活性加以抑制，則可以使組織的炎癥明顯減輕。近年的研究發現，右旋酮洛芬對這2種酶的作用是有選擇性的，選擇性作用于COX1并通過抑制COX2減少前列腺素合成而起到抗炎鎮痛作用。左旋酮洛芬的非活性結構，無解熱、鎮痛和抗炎作用，主要作用于COX1，是外消旋酮洛芬發生胃腸道反應的主要原因[7]。因此，該類藥物的抗炎作用與抑制COX2活性有關，對胃腸道和腎臟的毒副作用則與抑制COX1活性有關。

2．1 藥動學研究

酮洛芬藥代動力學研究表明，其口服易吸收，達峰時間短，血漿蛋白結合率高，消除快，在肝內代謝，主要以?；咸烟侨┧岬男问綇哪I臟排出，99%于24h內排出，其中約1%為原形物，一部分隨糞便排出，副作用小，毒性小[8]。酮洛芬能透過血-腦屏障和胎盤屏障，可進入乳汁，脂溶性大，對細胞及脂質膜具有一定的穩定作用，能降低細胞膜的滲透性和炎性反應[9,10]。按每千克體重3mg的劑量給馬肌注后，抗炎效果2h內起效，12h達到峰值。按每千克體重3mg給牛肌注后，血藥濃度達峰時間為45min～3h，血漿半衰期為2～5h。每千克體重3mg給豬肌注后，血藥濃度達峰時間不到1h[4,11]。

2．2 藥效學研究

研究發現酮洛芬的抗炎、鎮痛和解熱作用強于阿司匹林、萘普生、消炎痛、布洛芬、雙氯芬酸和炎痛喜康等藥物?？寡鬃饔帽劝⑺酒チ执?50倍，解熱作用比消炎痛強4倍，毒性僅為消炎痛的1/20，且不良反應與布洛芬相似并較輕[12]。對于術后疼痛的治療，酮洛芬比鎮痛新和哌替啶更為有效，并比撲熱息痛-可待因合用的藥效長。與保泰松相比，本品的毒副作用極低[4,11]。

3 酮洛芬的毒性

Adams等[13]研究發現酮洛芬毒性很低，其對SPF大鼠直腸給藥，雄、雌小鼠的口服半數致死量（LD50） 分別為每千克體重117mg、122mg；對SPF大鼠的口服給藥，雄、雌小鼠的半數致死量（LD50）分別為每千克體重68mg、78mg。雌鼠主要的毒性癥狀是小腸潰瘍和腹膜炎，以及肝細胞退化和胸腺淋巴細胞減少。EMEA[4]發布的關于酮洛芬急性毒性研究試驗指出：單劑量口服和胃腸道外給藥途徑的毒性研究結果顯示，在小鼠、兔子和犬上，口服、皮下、腹腔給藥途徑的LD50接近于每千克體重500mg。在大鼠上的LD50研究結果差異較大，每千克體重為30～480mg。試驗中觀察到的臨床癥狀也與非甾體類抗炎藥通常報道的癥狀一致。

4 酮洛芬產品開發概況

上世紀90年代酮洛芬已被加拿大、歐洲一些國家批準應用于獸醫臨床，主要用于治療牛呼吸道感染、乳腺炎、乳腺水腫、躺臥母牛綜合征、內毒血癥、關節炎和肌肉骨骼外傷等引發的發燒、疼痛和炎癥等相關疾病。產品有西班牙輝瑞公司（Pfizer Olot，S.L.U）生產的15%酮洛芬注射液（商品名：DanidolEderal）[14]；加拿大梅里亞公司生產的 10%酮洛芬注射液（商品名：Anafen?）[15]；現代獸醫療法有限公司（Modern Veterinary Therapeutics）在加拿大上市的10%酮洛芬注射液（商品名為Ketoprofen V）TM[16]；比利時KELA .N.V公司在英國上市的10%酮洛芬注射液（商品名Ketosol）[17]等。目前國外也有酮洛芬與抗生素的復方制劑，如新西蘭拜耳公司的20%泰樂菌素堿+6%酮洛芬復方注射液（商品名Tylofen?）[18]和阿根廷Biogenesis Bago公司的30%替米考星+9%酮洛芬復方注射液（商品名 Maxityl? Platinum）[19]。

5 酮洛芬的臨床應用

5．1 豬臨床上的應用

Mustonen等[20]比較了不同劑量口服和肌注酮洛芬，治療由母豬和后備母豬的非傳染性肌肉骨骼疾病引起的臨床跛行的效果。在雙盲試驗中連續5d將劑量為2mg/kg和4mg/kg的口服酮洛芬治療組與安慰劑治療組進行比較。在治療前和治療的最后一天，用5級評分系統對跛行進行評估。酮洛芬4mg/kg組的治療成功率為54.3%，酮洛芬2mg/kg組為53.2%，安慰劑組僅為20.8%。這項研究表明口服酮洛芬可有效緩解母豬和后備母豬非傳染性跛行的癥狀，且兩種酮洛芬劑量之間的功效無差異。Swinkels等[21]在豬上研究了非甾體抗炎藥酮洛芬（3mg/kg）和氟尼辛（2mg/kg）的解熱作用。在胸膜肺炎放線桿菌引起支氣管內刺激后8h和32h，對患豬分別肌注酮洛芬和氟尼辛，并以非感染、未使用藥物的豬作為對照。結果發現，酮洛芬顯示出非常顯著的解熱作用，但氟尼辛沒有。Claeyé等[22]研究了用10%酮洛芬進行的預防性治療是否對PDS的亞臨床形式產生積極影響。試驗將母豬（n=39）隨機分為兩組，一組作為對照組，另一組為試驗組。試驗組在分娩后12h內用酮洛芬肌內注射，結果發現，在產后24h內，酮洛芬組的母豬直腸溫度下降（-0.43±0.1℃），而對照組增加（+0.07±0.02℃）（P＜0.05），且對母豬的后期脂肪減少、仔豬體重增加（n=541）和存活率無明顯影響。

5．2 奶牛臨床上的應用

獸醫臨床上常將多種藥物配伍使用，對于由細菌引發的奶牛臨床型乳房炎多采用解熱鎮痛抗炎藥物配伍抗生素進行治療，利用解熱鎮痛抗炎藥物緩解炎癥引發的紅、腫、熱、痛，而使用抗生素可殺滅病原菌從根本上解除感染。如Shpigel等[23]在研究治療奶牛急性乳房炎時，采用對照組每頭牛肌注20g磺胺嘧啶和4g甲氧芐氨嘧啶，試驗組每頭牛肌注20g磺胺嘧啶和4g甲氧芐氨嘧啶并配伍肌注2g酮洛芬。結果表明，對照組急性乳房炎治愈率83.7%，試驗組治愈率94.7%，試驗組與對照組差異顯著（P≤0.01），實驗結論說明酮洛芬對提高奶牛臨床型乳房炎的恢復有顯著效果。Kovacevic等[24]在研究奶牛泌乳早期乳房炎時發現，在試驗組奶牛產后按每千克體重3mg的劑量立即給予酮洛芬注射液，連用3d，結果試驗組（酮洛芬組）相比對照組（無使用酮洛芬）有效提高了產奶量，并能降低炎性物質產生。另外，酮洛芬對各種慢性關節炎癥引起的疼痛、關節腫脹、活動受限等的療效較為理想，對病程短、輕度和中度的疼痛作用效果尤佳。因此，酮洛芬是應用于獸醫臨床的一種理想藥物。

6 結語

酮洛芬在國外獸醫臨床應用時間較長，而在國內酮洛芬沒有被農業部批準應用在獸醫臨床，屬于新獸藥范疇。酮洛芬注射液除了具有良好的解熱鎮痛抗炎效果外，還吸收迅速，代謝消除快，給藥后24h 99%的藥物以原形藥物由尿液排出體外，在牛奶中幾乎無殘留，多數國家均規定無棄奶期。如加拿大規定棄奶期為0h；EMEA/CVMP規定棄奶期也為0h。酮洛芬不僅在獸醫臨床應用中效果顯著，而且還可保障食品安全和提高牧場經濟效益，因此極具市場開發價值。