痰熱清注射液對慢性阻塞性肺疾病急性發作患者血清炎性因子影響的Meta分析

冷繼揚 呂健 支英杰

摘要 目的：評價痰熱清注射液對慢性阻塞性肺疾病急性發作患者（AECOPD）的療效性。方法：系統檢索CNKI，VIP，WanFang，SinoMed，Medline，EMbase，Cochrane Library，檢索時限為建庫截止至2019年5月，收集痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性發作的的隨機對照試驗（RCT）。由2名研究者獨立進行文獻篩選、數據提取及偏倚風險評估，采用RevMan5.3軟件進行數據分析。結果：共檢索出612篇文獻，最終納入28個研究，涉及2 376例患者，納入研究總體質量偏低。Meta分析結果顯示：在對患者血清炎性因子的影響方面，痰熱清注射液聯合常規西醫觀察組對C反應蛋白、腫瘤壞死因子和降鈣素原的水平影響優于常規西醫觀察組，對白細胞介素水平的影響2組間差異無統計學意義。但由于納入的研究數量少，且納入的研究質量普遍偏低、存在發表偏倚等諸多局限性，以至于研究結果的證據質量較低，影響結論的可靠性，故需謹慎應用結論。結論：后期需要更多大樣本、多中心、隨機和盲法設計嚴謹、報告規范的臨床試驗來進一步驗證其結論的準確性和安全有效性。

關鍵詞 痰熱清注射液;慢性阻塞性肺疾病急性發作;炎性因子;C反應蛋白

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of Tanreqing Injection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）.Methods：Systematic retrieval of CNKI，VIP，WanFang，SinoMed，Medline，EMbase，Cochrane Library was conducted in this study，and the search time limit was from the construction of the database until May 2019.The randomized controlled trial（RCT）of Tanreqing injection for the treatment of AECOPD was collected from the database establishment to May 2019.Literature screening，data extraction and risk assessment of bias were conducted independently by 2 researchers，and data analysis was conducted by RevMan5.3 software.Results：A total of 612 literature were retrieved and 28 studies were eventually included，involving 2，376 patients.The overall quality of the included studies was low.The results of analysis showed that in terms of the effect on patients′ serum inflammatory factors，Tanreqing injection combined with conventional Western medicine treatment group has better effects on the levels of C-reactive protein，tumor necrosis factor and procalcitonin than the conventional Western medicine treatment group.There was no statistically significant difference in the effect of interleukin levels between the 2 groups.However，due to the small number of included studies and the generally low quality of the included studies，there were many limitations such as low quality of research，publication bias etc.，so that the quality of the evidence for the research results was low，affecting the reliability of the conclusion.Thus the conclusion should be applied carefully.Conclusion：Therefore，more clinical trials with large samples，multi-centers，rigorous randomized and blind design，and standardized reporting are needed to further verify the accuracy and safety effectiveness of their conclusions.

Keywords Tanreqing injection; Chronic obstructive pulmonary disease; Serum inflammatory factors; C reactive protein

中圖分類號：R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.012

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是指患者在短期內出現咳嗽、咳痰、氣促或喘息加重，痰量增多且呈膿性或黏液膿性，同時伴發熱等炎性反應明顯加重的臨床表現時即可診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD），AECOPD是中老年人群的常見呼吸系統疾病，其特點具有發病率高、病死率高和治愈率低等[1]。目前，普遍認為AECOPD的主要誘因就是感染，其確切發病機制仍不明確，而血清炎性因子與其感染及嚴重程度相關，痰熱清注射液是從黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹中提取的純中藥制劑，中醫認為其具有良好的清熱，解毒，化痰等作用。循證醫學證據表明[2-7]，在常規西藥治療的基礎上聯合應用痰熱清注射液對AECOPD患者肺功能具有顯著改善，故痰熱清注射液目前已被廣泛應用于AECOPD的患者。但現階段有關痰熱清注射液對于AECOPD治療機制的研究明顯不足，普遍存在樣本量小且卻乏統一的評價指標，故本研究運用Meta分析的方法評價痰熱清注射液對AECOPD患者血清炎性因子的影響，以期為痰熱清注射液的臨床和藥理研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索四大中文數據庫：中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學數據庫（CBM）。英文數據庫：Cochrane圖書館、Medline和EMbase。中文數據庫檢索主題詞為“痰熱清”“痰熱清注射液”“慢阻肺急性加重期”“慢阻肺急性發作期”“慢性阻塞性肺疾病急性發作期”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“AECOPD”等及其相對應的自由詞，英文庫采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索，檢索詞為“tanreqing”“AECOPD”，進行系統、全面地檢索痰熱清注射液治療慢阻肺疾病的隨機對照試驗和系統綜述，檢索日期從建庫截止至2019年5月，文獻的發表類型及語種不限。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）

1.2.2 研究對象 明確診斷為慢阻肺（COPD）并附有診斷標準的參考文獻，中醫辨證分型不限，同時排除有其他并發癥（如高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭）的患者。

1.2.3 干預措施 痰熱清+單純西醫常規治療vs單純西醫常規治療;對照措施：痰熱清+單純西醫常規治療vs某藥（空白輸液、安慰劑）+單純西醫常規治療。單純西醫常規治療主要為：吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、糾正水電解質酸堿平衡紊亂等，不含中醫藥療法和中藥制劑，此外，2組采用的常規治療必須一致。

1.2.4 質量評價標準 結局指標及其判定標準：C反應蛋白、白細胞介素（IL）、降鈣素原等炎性反應因子水平變化。

1.3 排除標準 排除無法獲取全文的研究;排除結局指標不符合文獻篩選標準以及療效判定不明確的文獻;排除數據不全或數據有誤的研究;排除重復發表或數據有重復的研究（其中前者保留最原始的1篇，后者保留數據較全的1篇）。

1.4 資料提取 由2名研究者根據文獻納入與排除標準對檢索的文獻進行獨立篩選，同時交叉核對信息，如意見不一致則與第3名獨立研究者一起討論解決。納入文獻確定后，采用預先設計的Excel提取表提取納入文獻的基本特征和結局指標等數據。數據由其中一名研究者負責提取，另一名研究者負責核對，發現不一致的地方再次討論解決，提取的數據主要包括：文獻名稱及作者、發表時間、試驗研究對象的特征、干預措施、相關結局指標等。

1.5 偏倚風險評估 文獻質量評價：采用Cochrane協作網上的ROB工具。由2名研究者獨立依次從隨機序列的產生、是否分配隱藏、盲法的實施（包括研究者、患者以及結局評估者）、不完整數據、選擇性報告及其他偏倚等7大方面對所有納入的研究進行方法學的質量評價。獨立評價完成后一起進行核對，如意見不一致則與第3名獨立研究者討論并協商解決。

1.6 統計分析 將納入試驗的安全性結局指標的數據錄入RevMan5.3軟件中，用統計學方法對所收集的臨床研究資料進行分析。其中，計量資料計算平均差（Mean Difference，MD），計數資料統一采用相對危險度（Relative Risk，RR）表示，并以95%的置信區間（Confidence Interval，CI）表達。選用I2檢驗其異質性，并結合臨床意義，選擇固定效應模型、隨機效應模型、或定性描述對結果進行分析。本次研究以卡方檢驗分析各研究間的異質性，當各研究間沒有統計學異質性時（P≥0.05），I2<50%選用固定效應模型（Fixed Effects Model）做Meta分析;必要時可結合敏感性分析，通過變換某些影響結果的重要因素（如偏倚風險、納入標準、統計效應模型等），觀察其異質性和效應值的變化，以判斷最終合成結果的穩定性。對于不滿足Meta分析要求的研究，則進行描述性分析。若對于某一結局指標的納入文獻量超過10篇，可繪制漏斗圖判斷其可能存在的發表偏倚或小樣本效應。當各研究間有統計學異質性P<0.05，I2>50%時，則選用隨機效應模型（Randomized Effects Model）做Meta分析。對于某一結局指標超過10篇的文獻，用漏斗圖表示發表偏倚或小樣本效應。必要時可結合敏感性分析，通過變換某些影響結果的重要因素（如偏倚風險、納入標準、統計效應模型等），觀察其效應值的變化，以判斷最終合成結果的穩定性。對不滿足Meta分析要求的研究，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 此次共檢索出相關文獻612篇，首先通過閱讀文題及摘要排除重復研究、非臨床研究、非RCT研究、敘述性研究及其他不符合條件的相關研究，繼續閱讀全文后根據文獻納入與排除標準，最終納入28篇文獻[7-35]，其中27篇為中文文獻，一篇英文文獻，試驗地點均在中國?？偣舶? 376例患者，其中對照組1 176例、觀察組1 200例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2 納入的文獻方法學質量評價 其中3篇[9，12-13]采用隨機數字表法，2篇[27，35]采用就診順序隨機分組，2篇[10，21]采用奇偶數隨機分組，其余均未提及具體隨機方法;28篇文獻均未提及分配隱藏和盲法;2篇文獻[15，31]報道“退出/脫落”病例;有25篇文獻報道其基線資料具有可比性，其余3篇[16，21，34]基線資料的可比性不明確。納入文獻的方法學質量評價結果見表2，風險偏移評估見圖2。

2.3 Meta分析的結果

2.3.1 臨床總有效率 本次分析共納入28個研究，但是有4個研究[9，12，24，34]沒有給出觀察組與對照組的有效率，因此實際上只納入24個研究的總有效率。經異質性檢驗，各研究之間不存在明顯的異質性（P=0.61，I2=0%），因此采用固定效應模型，結果表明痰熱清注射液聯合常規西醫治療優于常規西醫治療（RR=1.14，95%CI[1.11，1.18]，P<0.000 01）。見圖3。

2.3.2 C反應蛋白（CRP） 其中有22篇文獻報道了CRP，經異質性檢驗，各文獻間異質性較大（P<0.000 01，I2=98%），進行敏感性分析后發現8篇文獻[9，12，18-19，21，24，30，35]的異質性非常大，排除后，文獻間的異質性仍然較大（MD=-4.83，95%CI（-6.04，-3.63），P=0.002，I2=61%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明，觀察組患者CRP水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.000 01），但由于入選文獻異質性較大，因此，本結論尚需謹慎對待。見圖4。

2.3.3 白細胞介素8（IL-8） 有6篇文章報道了IL-8，經異質性檢驗，各研究之間有統計學異質性（P<0.000 01，I2=97%），因此采用隨機效應模型，結果表明，觀察組患者IL-8水平低于對照組。見圖5。

2.3.4 白細胞介素10（IL-10） 有5篇文章報道了IL-10，經檢驗，各研究之間有統計學異質性（P<0.000 01，I2=93%），因此采用隨機效應模型，結果顯示P=0.52，表明觀察組患者IL-10水平與對照組患者之間比較差異無統計學意義。見圖6。

2.3.5 降鈣素原（PCT） 有3篇文章報道了PCT，經檢驗，各文獻間差異有統計學意義（P<0.000 01，I2=98%），因此采用隨機效應模型，結果顯示，觀察組患者PCT水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），只不過由于差異大，使用結論需謹慎。見圖7。

2.3.6 腫瘤壞死因子TNF 有3篇文章報道了TNF，經檢驗，各研究之間有統計學異質性（P=0.002，I2=85%），因此采用隨機效應模型，結果顯示，觀察組患者TNF水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），只不過由于差異大，使用結論需謹慎。見圖8。

2.4 不良反應發生情況 本次分析中發現大部分納入的研究沒有提及不良反應發生情況，有部分研究明確提及試驗過程中無不良反應，僅有3個研究[9，13，34]提及出現腹瀉、惡心、皮膚瘙癢等癥狀。而且，這些不良的發生情況并不一定是中藥痰熱清注射液引起的，可能與患者自身身體狀況以及聯合用藥有一定關系，二者之間的相關性不是很高，不排除發表過程中的不完整數據報告的可能性。

2.5 發表偏倚分析 繪制倒漏斗圖分析報道CRP文獻的發表偏移，結果表明，數據點大部分是位于漏斗圖的中上部，有少數的點位下部，提示報道CRP文獻的發表偏移可能不大。見圖9。其他結局指標的文獻數量因報道較少，繪制漏斗圖分析誤差大，故未用倒漏斗圖分析其發表偏移。

3 討論

3.1 重要研究結果概要 痰熱清注射液是我國中醫藥工作者，采用現代中藥藥劑技術以黃芩、連翹、金銀花、熊膽粉、山羊角為原藥材提取制成的純中藥制劑，這五味中藥都是臨床常用中藥材，其中素有“瘡家圣藥”之稱的金銀花、連翹，具有良好的清熱解毒功效，黃芩能較好的清泄肺火，熊膽和山羊角有較強的清熱解毒的作用，中醫認為其配伍應用具有良好的清熱、化痰、解毒的功效，在呼吸系統疾病尤其是AECOPD的防治中效果顯著[36-37]，從現代醫學的角度，該注射液目前已知的化學成分有黃酮類化合物、黃芩素、熊去膽酸、鵝去氧膽酸、連翹酯苷等活性成分，現代藥理研究表明其具有廣譜抑制病原菌、抗炎、祛痰止咳、抗病毒等作用[38-41]。COPD是一種以氣道氣流受限為主要特征發病機制復雜的肺部疾病，目前普遍認為多種細胞炎性反應因子相互作用形成的氣道炎性反應是其主要發病機制，呼吸系統感染是引起AECOPD的主要病因，處于高危度氣道炎性反應的AECOPD患者，活化的細胞因子會釋放大量炎性反應遞質[42-43]。此外有臨床研究發現，相比于穩定期COPD對照者，AECOPD患者的白細胞介素類（IL-6、IL-8等）、TNF-α、CRP和TGF-β水平顯著升高[44-45]。此次Meta分析結果表明，在常規西藥治療的基礎上聯合中藥制劑痰熱清注射液治療AECOPD的臨床療效確切，可以有效改善患者血清C反應蛋白、降鈣素原PCT、腫瘤壞死因子TNF等炎性反應因子水平，而有學者[46]研究表明血清降鈣素原對COPD合并細菌感染降鈣素原診斷價值更高于CRP，提示痰熱清注射液作用廣泛，具有廣譜抗感染作用，可能通過調節AECOPD患者血清炎性因子水平而達到提高臨床療效等。

3.2 本次研究的特點 此次Meta分析納入的文獻僅有一篇[31]為英文文獻，其余均為中文文獻，且所有試驗的地點均在國內，原因可能主要為中藥制劑的安全性和有效性國際認可度不是很高，存在發表偏倚，不排除漏檢的可能性。Meta分析結果的準確性與納入研究的質量密切相關，此次分析納入的文獻普遍質量不太理想，各項指標的證據等級較低，且納入文獻數量不是太多，文獻之間的異質性也較高，存在較高的發表偏倚，導致異質性偏高的原因有3種：臨床、方法學和統計。該研究中可能與各組間試驗的藥物劑量和療程以及各試驗的樣本量不一致也有關系，因為中醫理論講究辨證施治，實際上不同的患者需要的藥量和療程是不完全相同的，而且最終的治療效果也不會一樣，考慮到結局指標的測量偏移也是導致異質性增大的一個重大因素。此外有學者[36]研究顯示，痰熱清注射液與其他藥物的配伍問題也是影響藥物的穩定性和療效性甚至安全性潛在危險因素，此次納入的文獻絕大多數研究沒有對可能出現的不良反應事件進行報告和監測，故尚無法肯定痰熱清注射液聯合西藥的安全性，建議中醫藥研究者尤其重視中藥的安全性問題，建立中藥標準化監測機制并詳細報告中藥應用中的不良反應事件。所以綜合以為本次分析的結果有待進一步研究，今后應開展高質量、大樣本量、雙盲RCT加以驗證。

3.3 研究的局限性 綜上以為本研究存在以下局限性：1）本次分析中大多數研究的樣本量為幾十例，樣本量相對較小，且缺乏代表性，可能會出現因檢驗效能較低而導致的小樣本效應;2）納入研究僅有一篇為英文，而且所有納入的研究的地點均在中國，在其他國家或地區是否也會得到相類似的結果尚需進一步的研究;3）大部分研究均只是文字提及2組基線的可比性，但卻乏具體描述2組基線可比性的特征情況，因此無法真正判斷2組的基線是否均衡;4）納入的研究方法學質量普遍不高，嚴重降低了研究結果的現實可靠性，主要體現在：絕大多數研究只是提及“隨機”字樣，并未完整隨機序列的報告產生方法，而且所有的研究均未報告是否分配隱藏，故無法對納入研究是隨機化實施情況作出準確評價。此外，所有納入研究均未報告盲法，因此還可能存在患者分組過程中產生的選擇性偏倚以及結局評估過程中產生的測量偏倚。5）納入的研究均為陽性結果，且漏斗圖呈左右不完全對稱，表明存在發表偏倚;6）大部分研究的療效指標普遍采用臨床總有效率（其中包含痊愈、顯效、有效等）這一卻乏統一和公認的評定標準的總體療效情況的復合結局指標;7）納入研究中部分試驗沒有進行中醫辨證分型，而根據中醫藥理論，痰熱清注射液應適用于辨證屬于痰熱郁肺型的患者，未對AECOPD進行分型，可能會降低痰熱清注射液的療效。

綜上所述，痰熱清注射液聯合西藥治療AECOPD的療效尚需高質量的研究證據去證實?；诖?，提出如下建議：首先，痰熱清注射液是中藥制劑，只有保證辨病和辨證相結合的精準用藥，才能突出該中藥制劑療效。因此，建議在臨床上使用本注射液時，盡量遵循說明書使用，尤其是患者被明確診斷為肺部感染且中醫辨證屬痰熱蘊肺型。其次，研究者還應參照Cochrane協作網的ROB條目，詳細完整地報告隨機序列產生、分配隱藏以及盲法的實施情況，如實準確地報告試驗中出現的退出、失訪或脫落病例，盡量保證研究的方法學高質量。應嚴格按照國際CONSORT標準[47]報告研究結果，根據其清單內容，詳細描述，尤其要重視隨機序列類型、分配隱藏、盲法實施、基線資料等報告條目[48]。最后，建議研究者在描述疾病的診斷標準，既要參考國際最新診療指南，又要結合中醫自身的特點，統一明確中醫辨證分型;在確定結局指標時，除要選取反映疾病的重要結局指標外，也應考慮加入一些體現中醫療效的結局指標。

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（2019-09-15收稿 責任編輯：徐穎）