艾滋病相關淋巴瘤的治療現狀及進展

阮光靖

（南寧市第四人民醫院感染科二病區，廣西 南寧 530023）

0 引言

艾滋病相關性淋巴瘤（HIV/AIDS related lymphoma，ARL）是一組與HIV感染有關的淋巴組織異質性腫瘤[1-2]。有學者研究發現，NHL（非霍奇金淋巴瘤）是HIV/AIDS 患者的常見腫瘤，在高效抗反轉錄病毒治療（HAART）前，其在HIV感染者中發生率明顯高于普通人群，發生淋巴瘤風險高達250倍，患病有三年的艾滋病患者是普通人群的165倍[3]。故1993年根據艾滋病患者腫瘤發生率，美國CDC把非霍奇金淋巴瘤命名為艾滋病相關性腫瘤之一。有學者研究顯示95%艾滋病相關淋巴瘤主要為B細胞來源，其中大部分都為高度惡性淋巴瘤，主要為Burkitt淋巴瘤占60%左右，中度惡性淋巴瘤占1/3，大多數為彌漫性大B細胞淋巴瘤；少見低度惡性淋巴瘤[4]。在我國目前發病率的為最高B細胞淋巴瘤。因我國艾滋病規范性治療工作開展相對較晚，各級醫務人員診療水平參差不齊，ARL 仍是目前AIDS病人主要死亡原因之一。

臨床中，治療惡性腫瘤時應該強調個體化的診療方案，根據患者的病史、分期、病理情況、CD4+細胞計數、國際預后指數（IPI）得分、ECOG評分和各臟器功能情況定制最合適治療方案。大多研究者認為，由于ARL侵襲性很高，治療時應采用比較強烈的手段才能達到和未感染患者相同治療的效果?，F將目前臨床上艾滋病相關淋巴瘤的治療現狀及進展概述如下。

1 高效聯合抗反轉錄病毒治療

高效聯合抗反轉錄病毒治療（HAART）俗稱雞尾酒療法，是目前治療HIV感染最有效的方法，主要是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病。該療法能夠發揮最大強度的抗病毒作用，將血漿中的HIV-RNA抑制在低水平或基本測不出水平。HAART治療可重構ARL患者免疫功能，降低機會性感染發生，提高化療的耐受性。而且隨著對各種治療方法的不斷深入研究和改善，可以有更多標準量或大劑量的化療藥物使用，因此多數臨床醫生認為HAART聯合化療更安全有效。裴強[5]等對10例ARL患者的臨床資料進行回顧性分析，在10例病理類型中B細胞來源7例（彌漫大B細胞淋巴瘤5例，BurKitt淋巴瘤1例，霍奇金淋巴瘤1例）；剩下3例T細胞淋巴瘤。9例化療同時聯合HAART治療，治療后沒有嚴重不良反應發生。結果顯示患者的完全緩解率為67%（6/9），中位無疾病進展時間為14個月，中位生存時間21個月。因此作者認為規范性化療聯合HAART治療可能會改善艾滋病相關性淋巴瘤患者的預后。左淑波等[6]通過對9例ARL患者的臨床資料進行研究，其中8例進行綜合性治療（全身化療、靶向治療、放療），1例僅接受放療進行治療。7例患者同時接受化療和HAART治療，2例在HAART治療后3個月進行化療。研究發現9例患者中病情無緩解1例（換用方案后病情穩定），部分緩解2例，完全緩解3例（其中1例隨訪半年后復發），死亡2例（其中1例療效達PR后疾病進展死亡），病情進展1例，治療后出現骨髓抑制的副作用。故筆者認為ARL，在規范性化療時積極的聯合HAART及利妥昔單抗可能改善患者的預后。高效聯合抗反轉錄病毒治療的廣泛應用使艾滋病的治療研究進展迅速，它可使患者免疫重建，改善預后，使高致死性的艾滋病轉為一種可控制的慢性疾病。但在對于HAART聯合化療的最佳時機，目前國內外并沒有一致的定論。

2 ARL常見類型的治療

ARL包含很多種類，常見的類型B細胞來源，主要有彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和Burkitt淋巴瘤/Burkitt樣淋巴（BL）。在臨床中兩者都采用一樣的治療策略。如使用甲氨蝶呤，依托泊苷，環磷酰胺，博來霉素進行聯合用藥。在HAART治療被廣泛應用后彌漫大B細胞淋巴瘤的中位總生存時間43.2個月，較之前得到顯著的改善，但BL的中位生存時間較聯合治療前的5.7個月未得到延長[7]。有學者采用相同的治療方案對74例ARL患者（包含彌漫大B細胞淋巴瘤39例和Burkitt淋巴瘤/ Burkitt樣淋巴瘤36例兩種病理類型），結果DLBCL的完全緩解率為77%（15/39），BL的完全緩解率為52%（19/36），與前者比較明顯更低[8]。以上兩項研究表明了，ARL的預后和生存時間與NHL類型、分期有關。在臨床上，我們應根據不同病理類型的ARL采用不同的治療策略。

2.1 彌漫大B細胞淋巴瘤的治療。AIDS相關性彌漫大B細胞淋巴瘤（AIDS-DLBCL）是一組與HIV病毒感染有關的異質性腫瘤，病變部位多發于淋巴結及結外器官，具有很強的侵襲性。目前，ARL的發病機制尚未明確。臨床上，DLBCL的治療主要采用CHOP方案（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松），一般均給予6個療程。HAART治療被廣泛應用后，CHOP方案聯合HAAR治療成為AIDS-DLBCL標準化療方案，其生存時間及預后較聯合用藥前4個月顯著延長到4年[9]。有學者[9]等對比了聯合HAART時低劑量和標準劑量CHOP方案治療AIDSDLBCL的療效及安全性，結果顯示:低劑量完全緩解率為30%低于標準劑量的48%，但2組不良反應發生率沒有差異。所以，作者認為對AIDS-DLBCL患者在免疫良好情況下應可以盡量用標準量的化療藥物。

最近幾年，研究者發現妥昔單抗聯合化療在治療AIDS-DLBCL患者也有明顯的療效。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，它能與B淋巴細胞上的CD20結合。目前臨床上主要用于霍奇金淋巴瘤的治療。有學者對比CHOP 方案和CHOP + R 方案（CHOP+妥昔單抗）在治療AIDS-DLBCL 患者療效和安全性[10]，數據顯示，CHOP + R 方案的應答率為57.6%高于CHOP方案的47%，但無統計學差異（P＞0.05）。但其有關感染死亡率CHOP 方案為2% 小于CHOP + R 方案14%（P＜0.05）有顯著差異。研究發現多數的死亡患者的CD4+ T細胞計數小于50 /μL。該研究表明了，CHOP+R方案在一定程度上提高了藥物治療的完全應答率，但也明顯增加治療相關性感染的死亡率?？梢灿醒芯繄蟮繡D4+T細胞計數大于100/μL時采用CHOP+ R方案的安全性增大。所以在臨床上，應用CHOP+ R方案時應合理聯合使用抗菌藥物，及時預防和處理相關性感染。

2.2 Burkitt淋巴瘤/ Burkitt樣淋巴的治療。BL有很強侵襲性，多數患者的CD4+ T細胞計數小于100 /μL 和國際預后指數高，預后效果不佳。對比AIDS-DLBCL，相同的治療方案聯合HAART并沒有改善AIDS-BL的緩解率率和生存時間。目前臨床認為，對AIDS-BL的患者進行密集化療可能取得一定療效。2017年我國專家共識推薦兩套艾滋病相關性BL化療方案：R-DAEPOCH方案（利妥昔單抗、依托泊苷、強的松、長春新堿、環磷酰胺、阿霉素）、HyperCVAD（環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松與大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替應用）+利妥昔單抗方案[10]?？稍诨熯^程中，發現部分患者對密集化療不耐受，針這部分患者的患者，在CD +4 T細胞計數大于100 /μL的情況下可采用CHOP+R聯合高劑量甲氨蝶呤的方案[11]。

3 ARL罕見類型的治療

在眾多ARL亞型中部分很少見亞型，如原發滲出性淋巴瘤（PEL）、口腔的漿母細胞淋巴瘤等。

3.1 原發滲出性淋巴瘤的治療。PEL在艾滋病相關淋巴瘤僅占的4%，是一種少見的高度性B細胞起源非霍奇金淋巴瘤，多數患者的CD4+細胞計數減少，預后效果差，中位生存時間少于6個月的。目前，PEL還沒有明確的治療方案，其臨床一線的治療方案以CHOP為基礎進行調整。有學者對6個中心的28例原發滲出性淋巴瘤患者采用CHOP聯合HAART的方案進行治療[12]，結果顯示患者的完全緩解率為50%（14/28），39.3%（11/28）的患者的總生存期（OS）為1年。2017年AIDS相關性淋巴瘤診治專家共識推薦DA-EPOCH方案，認為該方案在治療PEL中取得一定的療效。該方案的包含的藥物有長春新堿、強的松、依托泊苷、阿霉素、環磷酰胺；對于利妥昔單抗的使用，可依據CD20的表達情況決定，如表達呈陽性，可考慮聯合使用[13]。

3.2 漿母細胞淋巴瘤。漿母細胞淋巴瘤是一種少見的大B細胞淋巴瘤亞型，常見于HIV感染者。主要的發病因素和免疫缺陷有關。其疾病進展迅速，預后效果很差，中位生存時間約為6個月。有學者對70例PBL的進行研究[14]。其研究結果發現，PBL的OS與其分期和化療反應有關。目前臨床上暫無針對性標準的治療策略，化療中通常應用淋巴瘤常用的治療方案。但也有專家認為CHOP 方案并不適合 PBL。我國指南中推薦hyperCVAD或CODOX/M-IVAC方案作為治療PBL首選方案。如情況可許，HAART可聯合應用于整個療程。

4 展望

隨著我國醫療水平的提高，對艾滋病相關性淋巴瘤的研究也越來越深入，但在淋巴瘤的各種亞型上如何治療還存在許多的爭議。臨床上應用抗病毒藥物、全身化療和預防感染的綜合治療明顯的改善了患者的預后。但在臨床上，醫療工作者在確定化療方案時應對其利與弊有明確認識，例如何時聯合HAART治療，在不同的亞型的ARL是否能聯合利妥昔單抗等。