糠酸氟替卡松/維蘭特羅對慢性阻塞性肺疾病急性發作期的影響

魏勝全 薛 華 薛慧君

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)主要特征之一為持續氣流受限，并且呈進行性發展，患者癥狀包括咳嗽、咳痰、喘息以及呼吸困難等[1-2]。調查表明，COPD將發展為全世界第3大致死性疾病，可對人類健康造成嚴重威脅[3-4]。COPD全球倡議(GOLD)指南(2017年)指出，相較于單一用藥，聯合采取吸入糖皮質激素/長效β2激動劑(ICS/LABA)方案對中重度COPD產生的療效更好，但是其可提高肺炎風險[5]?？匪岱婵ㄋ?維蘭特羅(FF/VI)屬于新型ICS/LABA，其對COPD治療有效性以及安全性已經得到人們廣泛關注。研究指出，氧化應激反應在COPD發生發展環節起著重要作用[6-7]。T淋巴細胞(特別是Th淋巴細胞)，能夠在一定程度上調節COPD氣道炎癥[8]。本文旨在探究FF/VI對COPD急性發作期患者肺功能、外周血Th1/Th2漂移、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-PX)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)及8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine, 8-OHdG)水平的影響，以期為COPD急性發作期更有效治療提供一定指導。

資料與方法

一、一般資料

選擇本院2016年5月至2019年8月收治的100例COPD急性發作期患者。納入標準：(1)與2007年慢性阻塞性肺疾病診治指南中有關標準相符[9]；(2)以往3個月內未接受腎上腺皮質激素治療；(3)精神與智力正常；(4)對本次研究知情。排除標準：(1)合并其他肺病、心肌病、高血壓或者急慢性腎病等；(2)伴隨代謝性疾病或者自身免疫性疾??；(3)腫瘤患者；(4)合并精神疾病，無法配合研究。采取數字表法將其隨機分為對照組45例與研究組55例。并取同期50例體檢健康者納入健康組。研究組男32例，女23例，患者年齡38～68歲，平均(48.72±7.05)歲；體質量指數(BMI)(22.38±2.37)kg/m2；COPD病程1～7年，平均(5.01±0.84)年。對照組男24例，女21例，患者年齡39～67歲，平均(49.35±7.16)歲；BMI(22.49±2.40)kg/m2；COPD病程1～6年，平均(4.93±0.81)年。健康組男26例，女24例，患者年齡37～69歲，平均(48.07±7.15)歲；BMI(22.25±2.38)kg/m2。3組性別、年齡、體質量指數(BMI)、COPD病程等一般資料比較無統計學意義(P>0.05)。

二、研究方法

2組患者均接受常規治療：靜滴頭孢哌酮舒巴坦(國藥準字號：H20020598，生產廠家：輝瑞制藥有限公司)1.0 g，2次/d，服用茶堿(國藥準字號：H44023791，生產廠家：廣州邁特興華制藥廠有限公司)0.2 g，2次/d，吸入沙美特羅(國藥準字號：H20150324，生產廠家：法國Glaxo Wellcome Production)50 μg，2次/d，及(或)溴化異丙托品(國藥準字號：H20091004，生產廠家：德國boehinger lugelheim公司)80 μg(8 h 1次)等，情況必要時可口服甲強龍(國藥準字號：H20080284，生產廠家：Pfizer Manufacturing Belgium NV)16 mg，1次/d，或者吸入二丙酸倍氯米松(國藥準字號：H10970258，生產廠家：上海信誼天平藥業有限公司)100 μg，2次/d，注意避免予以免疫抑制劑、維生素C/E等起到抗氧化作用相關藥物。實驗組于其基礎上吸入FF/VI(國藥準字號：H20180044，生產廠家：Glaxo Operations(UK)Ltd.)100/25 μg，1次/d。2組均連續治療24周為1療程。

分別在治療前后，抽取患者晨起空腹靜脈血5 ml，進行離心處理后，分離血清，并置于-80 ℃條件下儲存，通過化學比色法進行GSH-PX水平檢測，以硫代巴比妥酸法進行MDA水平檢測，以酶聯免疫吸附法進行8-OhdG、干擾素γ(interferon-γ, INF-γ)、白介素4(interleukin-4, IL-4)水平檢測；采取肺功能檢測儀(型號：CN220M34791，購自西化儀(北京)科技有限公司)獲得患者殘氣量與肺總量百分比(RV/TLC%)、1 s末用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)。健康組入院體檢時采集其空腹靜脈血3 ml，進行INF-γ、IL-4水平檢測。

比較研究組與對照組治療前后肺功能指標(RV/TLC%、FEV1%)、GSH-PX、MDA、8-OhdG水平、不良反應情況；比較研究組、對照組治療前后與健康組外周血Th1/Th2(INF-γ、IL-4及INF-γ/IL-4)。

三、統計學方法

結 果

一、研究組與對照組治療前后肺功能比較

2組治療前肺功能比較無顯著差異(P>0.05)；研究組治療后FEV1%明顯高于對照組(P<0.05)，且RV/TLC%明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組治療前后肺功能比較

二、治療前后與健康組外周血Th1/Th2比較

研究組與對照組治療前INF-γ、IL-4及INF-γ/IL-4比較無顯著差異(P>0.05)，2組INF-γ、IL-4均顯著高于健康組(P<0.05)，INF-γ/IL-4顯著低于健康組(P<0.05)；治療后，2組INF-γ、IL-4顯著降低(P<0.05)，INF-γ/IL-4顯著升高(P<0.05)，且研究組INF-γ、IL-4明顯低于對照組(P<0.05)，INF-γ/IL-4明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 研究組、對照組治療前后與健康組外周血Th1/Th2比較

三、治療前后GSH-PX、MDA、8-OhdG水平比較

2組治療前GSH-PX、MDA、8-OhdG比較無顯著差異(P>0.05)；研究組治療后GSH-PX水平明顯高于對照組(P<0.05)，MDA、8-OhdG水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 研究組與對照組治療前后GSH-PX、MDA、8-OhdG水平比較

研究組與對照組不良反應情況比較 實驗組惡心與頭痛各2例，鼻咽炎3例；對照組惡心3例，頭痛1例。2組不良反應總發生率(12.73%vs. 8.89%)比較無顯著差異(P>0.05)。

討 論

研究認為，COPD患者高依從性可以減小其死亡以及病情加重風險，而降低用藥頻度與簡化給藥方案則能增加患者依從性[10-11]。對于FF/VI(100/25 μg)而言，僅需每日進行1次吸入，益于提高患者依從性?，F階段，在COPD臨床治療中亦開始采取FF/VI[12]。其中，FF屬于三氟化糖皮質激素，具有親脂性。FF結構組成和丙酸氟替卡松較為相似，差異主要為其17-α羥基之中帶了2-糠酸酯。相較于其他ICS，FF對相關受體所具有的親和力更高，同時抗炎能力更強。相較于糠酸莫美他松以及布地奈德，FF具有較高抑制NF-κB活化與減少腫瘤壞死因子(TNF-α)釋放作用[13-15]。FF和丙酸氟替卡松的區別是，其可以抵抗氧化應激反應[16-17]。與丙酸氟替卡松相比，FF可以更好保護肺臟，防止彈性蛋白酶造成損害。此外，FF在肺部滯留相對久，患者每日一次吸入就可達到維持療效目的[18-19]。VI屬于長效β2激動劑，可以激活細胞之中腺苷酸環化酶，對人體氣道平滑肌收縮起到抑制作用。相較于福莫特 羅以及茚達特羅藥物，VI對β2受體表現出更高選擇性。相較于沙美特羅，VI可以更快發揮作用，同時維持時間更長，并擁有更強活性。臨床上將FEV1作為判斷COPD患者氣流受限程度常用客觀指標，其亦和COPD急性加重患者臨床結果(包括療效以及癥狀改善等)存在緊密聯系[20-21]。研究發現，FF/VI能夠有效提高COPD患者FEV1加權均數[22]。本文中研究組治療后FEV1%明顯高于對照組，且RV/TLC%顯著低于對照組，表明FF/VI可起到改善COPD急性發作期患者肺功能作用。以往免疫學研究認為，COPD患者具有細胞免疫缺陷，人們開始重視COPD發生和CD4+T細胞亞群之中Th1、Th2細胞之間的關系[23-24]。Th1、Th2細胞主要代表因子分別為INF-γ、IL-4。通常以INF-γ/IL-4評估Th1/Th2漂移狀態，若其升高，則表示為往Th1漂移狀態，反之則表示往Th2漂移狀態[25-26]。人體免疫系統中，INF-γ、IL-4均起著重要作用，INF-γ能夠提高細胞免疫功能，IL-4能夠提高體液免疫功能，二者相互拮抗，共同維持免疫系統動態平衡[27-28]。本文發現，2組患者INF-γ、IL-4均顯著高于健康組，而INF-γ/IL-4顯著低于健康組，表明COPD急性發作期患者外周血Thl/Th2存在往Th2漂移趨勢，與劉穎等[29]研究觀點相符。本文結果顯示，治療后，2組INF-γ/IL-4顯著升高，且研究組INF-γ/IL-4明顯高于對照組，提示FF/VI能改善COPD急性發作期患者外周血Thl/Th2往Th2漂移狀態，增強其免疫功能。氧化應激反應在COPD急性發作期病理生理過程中起著重要作用[30]。MDA屬于脂質過氧化反應降解產物，對于過氧化脂質而言，其為自由基與脂質共同作用的產物，能夠間接反映人體自由基情況。GSH-PX可以特異性催化 GSH分子對過氧化氫(H2O2)的還原反應，有效清除H2O2分子以及脂質過氧化物。8-OhdG屬于DNA氧化損傷評估指標之一，其在人體內組織細胞含量能將DNA氧化損傷程度直接反應出來[31]。本文結果中，研究組治療后GSH-PX水平明顯高于對照組，MDA、8-OhdG水平明顯低于對照組，表明FF/VI能有效減輕COPD急性發作期患者氧化應激反應情況，改善氧化應激損傷。2組不良反應總發生率相當，提示FF/VI治療COPD急性發作期患者具有較高安全性。

綜上所述，FF/VI可對COPD急性發作期患者外周血Th1/Th2漂移起到調節作用，提高機體免疫功能，同時通過促進GSH-PX表達及抑制MDA、8-OhdG方式，提高人體抗氧化功能，更益于肺功能恢復。