原料藥生產中結晶工藝的研究

季海鳴

摘 要：原料藥生產中，結晶工藝的各項參數控制對原料藥生產的質量和成本至關重要。本文論述了原料藥生產中的結晶工藝及其與溫度、溶解度的關系，分析了生物制藥生產中結晶工藝存在的問題，并針對生物發酵制藥生產中結晶問題發生的原因提出了工藝優化策略，旨在為結晶工藝優化和問題解決提供一些參考。

關鍵詞：原料藥;生物發酵;結晶工藝;問題;工藝優化

原料藥生產通過化學合成、半合成、微生物發酵等方式，同天然原料中分離藥物進行組分，再經過一系列的化學反應將其制成含有活性成分的藥物。如青霉素、氯霉素等抗生素類藥物。醫學研究表明，這類藥品的組分及其分子排列方式，是決定藥品效果及活性的關鍵，而生產溫度、溶解度是影響藥物組分分子排列的重要因素，也是原料藥生產中結晶工藝控制的重要參數。原料藥生產中，大部分問題的發生都與結晶工藝條件息息相關。通過對工藝條件的控制和對加工物理環境的改造，可實現對結晶工藝的優化。這不僅有助于提高原料藥生產的質量，促進結晶效果，還能降低原料藥生產過程中的總能耗，從而提高原料藥生產的綜合效益。研究原料藥生產中結晶工藝，對制藥企業優化結晶工藝有著重要的意義。

1 結晶工藝概述

結晶工藝指溶液中的溶質在一定的工藝條件下通過化學反應致使分子有規則的排列而結合成晶體的過程。晶體的化學成分均一、化學分子結構穩定性更好，而結晶工藝也因操作簡單、成本低成為精制原料藥的首選。

2 結晶工藝中存在的問題

2.1 結晶技術條件的問題

結晶技術條件控制的合理性是影響結晶效果成成品質量的關鍵。在不同的結晶技術中，溶劑的選擇、溶解溫度的控制、反應速率的控制、雜質的去除效果、提純時晶體排列的控制是結晶工藝技術的關鍵條件。能夠順利析出或高校的析出結晶體，溶劑的選擇至關重要。不適合溶質溶解的容積將會影響晶體析出的徹底性和順暢度。一般溶解溫度較高時，有效成分生物活性越高，溶解溫度低時有效成分生物活性越低。結晶反應越快，晶體形成越慢。雜質越多，結晶排列成形的質量越差。

在實際生產中，結晶效果差與多因素有關。以溶劑為例，一種溶劑難以對應復雜的成分，因而結晶效果受到影響。這也是傳統工藝中單一溶劑結晶工藝生產出的晶體產品質量較差的原因。

2.2 溫度的設備的問題

設備的選擇不僅影響著結晶的質量、效率，還對生產成本影響意義重大。長遠來看，更換節能設備和先進的新型設備，設備的防腐性能、導熱性能、降溫西能、熱交換性能等均有所改善，既可以減少生產藥物在設備表層的結垢導致的生產效能下降，還能節能減排，提高藥品生產的質量。目前，市場上的玻璃材質、不銹鋼不利材質的設備綜合性能相對優良，企業可通過引進這些綜合性能優良的設備來改善結晶工藝，升級原料要生產系統。

2.3 晶型穩定性問題

純銅的原料藥生產工藝中，晶體晶核自動形成時間較長，往往會影響結晶效率和晶型的穩定性。為強化晶體結構的穩定性，建議在溶液中添加一些晶種，來幫助晶核的結晶。

3 結晶工藝優化及問題解決對策

3.1 結晶工藝

目前，已經應用于原料藥生產工藝系統中的結晶技術包括冷卻結晶、蒸發結晶、真空絕熱冷卻結晶、鹽析結晶、反應結晶、冷凍結晶、熔融結晶等。不同的結晶技術工藝存在差異性，其應用效果也各不相同。在原料藥生產應用中，蒸發結晶、鹽析結晶工藝及技術應用最為廣泛。以下以蒸發結晶與鹽析結晶為例分析結晶工藝。

3.1.1 蒸發結晶工藝

蒸發結晶工藝依靠蒸發來除去部分溶劑中的結晶，該工藝的關鍵在于通過加壓、常壓或減壓來控制結晶工藝系統的熱蒸發，通過逐漸的濃縮而不斷的增強過度爆發，完成結晶的過程。其工藝流程如下圖1所示。傳統的蒸發結晶工藝只有一套結晶器，結晶器設備由換熱器、蒸發室、強制循環泵、閃蒸罐、出鹽泵、轉料泵、鹽分離器、離心機、沉鹽器、冷凝器、冷凝管真空泵組成。工藝流程為：原液預熱→換熱→蒸餾分離→進入強制循環泵再換熱→二次循環→蒸發結晶→結晶沉淀→進入二效換熱器換熱循環以上流程→進入三效換熱器后鹽分離→三效蒸發→三效結晶→晶體干燥→沉鹽→回收。

該工藝需要三次強制循環結晶過程才能獲得精制結晶體，其結晶過程相對較長。如果將三效結晶工藝改為多結晶器同時結晶，再強制循環，可減少循環結晶的次數，提高結晶效率。

3.1.2 鹽析結晶工藝

鹽析結晶需要向結晶體系中添加媒晶劑，來控制溶質在原溶劑中的溶解度，從而加快溶質吸出晶體眼，提高分離結晶效率的目的。媒晶劑的類型較多，分為氣體、液體、固體幾大類，一般生產中需要根據溶質的狀態選擇媒晶劑。該結晶工藝中，溶解度為影響結晶效果的關鍵因素，因此控制溶質的溶解度時工藝優化的關鍵。

3.2 結晶工藝優化及問題解決對策

3.2.1 蒸發結晶

蒸發結晶是通過消耗熱量來形成結晶的。當加熱面結垢時，蒸發結晶的耗能就會增加，從而影響蒸發結晶的效果和質量。為了提高結晶質量，加快結晶效果，可以將單一的蒸發結晶器組成為多效的結晶器組，同時控制系統壓力，并設計蒸汽熱能的循環利用。這樣不僅可以實現節能，還能通過自然循環和強制循環的蒸發過程來加快蒸發結晶的效果，來促成鹽核精制結晶。自然循環與強制循環的動力來源可借助泵實現，由攪拌器或蒸汽鼓泡虹來加速反應，吸附結晶，這樣蒸發結晶就可以實現常壓生產，并能夠有效的控制蒸發溫度，通過循環利用熱量來減少蒸發結晶過程中發生的能耗。

3.2.2 鹽析結晶

鹽析結晶工藝中，溶劑與沉淀劑的選擇是影響結晶成形的重要影響。在溶劑中，不純物具有較大的溶解度，不易被沉淀出來。采用普通的單一沉淀劑不能是全部的雜質沉淀出來。將普通的單一沉淀劑更換為混合沉淀劑，沉淀劑就可以溶解與原來的溶劑，而不是溶解于待結晶的組分，這種有助于原來的溶劑與分離，提高結晶質量。該方法同樣適用與冷卻結晶與蒸發結晶的過程。鹽核通過采用混合沉淀劑處理，也可以促進結晶成核的過程。

4 結晶工藝應用案例--青霉素G鹽結晶工藝

青霉素G的澄清發酵液（pH3.0）經過乙酸丁酯萃取，水溶液（pH7.0）反萃取和乙酸丁酯二次萃取后，向乙酸丁酯萃取液中加入醋酸甲的乙醇溶液，可生產出青霉素G鉀鹽。青霉素G鉀鹽在乙酸丁酯中的溶解度極小。對青霉素G的初始濃度加快攪拌速度，可得到粒度均勻、純度高于90%以上的青霉素G鉀鹽結晶。將青霉素G鉀鹽用氫氧化鈉溶液溶解，將pH值調到中性，再加入污水乙醇，采用真空共沸蒸餾處理，就可以獲得純度更高的青霉素G鉀鹽產品。

5 結語

結晶工藝是原料藥生產的關鍵技術，而我國很大一部分的原料藥生產上，還存在技術、設備及原料滯后的問題。這種差異性導致結晶形成的反應過程較長，成本相對較高，且實際生產中對溫度、溶解度的控制差異，導致最終結晶成品差異較大。想要優化原料藥生產中結晶成形的問題，就要從設備、原材料、技術等多方面著手，引進新設備、新材料、新技術，加快自主結晶技術的研發。研究者要加強對蒸發結晶、鹽析結晶技術及工藝的研究，根據生產應用的經驗來調整結晶工藝，改善結晶形成的質量和生產效率，來拓寬我國的原料藥生產市場。

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