血尿酸水平與2 型糖尿病及其慢性并發癥關系的研究進展

羅勝江，韋華

(右江民族醫學院附屬醫院，廣西 百色)

1 2 型糖尿病概述

2 型糖尿病(Type2 diabetesmellitus，T2 DM)臨床常見的內分泌系統疾病。絕大多數由遺傳和環境因素引起，其病理生理機制可能由于胰島素分泌缺乏和胰島素抵抗，細胞對胰島素的敏感性降低， 并且由于周圍組織攝取葡萄糖減少而引起的代謝紊亂的臨床綜合[1]。隨著經濟水平提高和城市化的快速發展，人們飲食結構、生活方式變化和老齡化嚴峻加劇等是糖尿病患病率高居不下的主要原因[2]。據IDF 調查數據分析，預計2030 年全球糖尿病患者將增加致5.52 億，而我國將超越1.14 億，90%以上為2 型糖尿病，患病率達11.6%[3]。當T2 DM 患者出現IR 時，肝臟對葡萄糖輸出就會明顯減少，骨骼肌和外周組織對葡萄糖的攝取減低，從而導致長期慢性高血糖癥，長期高血糖狀態引起大量的脂肪動員會導致血脂代謝變化[4]。2 型糖尿病(T2DM)的發病通常是潛伏和沉默的，高血糖無癥狀期是最初出現并發癥的相對較高的原因[5]。由于糖尿病病人的高血糖癥，人體的過氧化和糖基化反應增加，脂質和蛋白質的功能和結構產生變化，可誘發機體多個器官和功能慢性損傷；目標器官包括心臟、腦、腎臟及視網膜，根據損害血管大小不同分為微血管和大血管；微血管靶器官以視網膜和腎臟最常見；而大動脈以頸動脈、冠狀動脈及外周血管最常見，目前糖尿病足是糖尿病患者晚期外周組織損害最嚴重、易感染、預后差，治療費用高，這使糖尿病病人住院率、下肢截肢率以及死亡增加的主要原因[6,7]。數據統計全球每年約有150-500 萬患者死于糖尿病患者，尤其是慢性并發癥，這大大增加了疾病負擔以及醫療費用，高死亡和高殘疾使病人、家庭和社會造成了極大的危害，是全球主要的公共衛生問題。

2 尿酸

尿酸是嘌呤代謝的最終產物。保護紅細胞膜和清除氧自由基不被脂質氧化是它的主要作用[8]。最新文獻報道血清尿酸異常改變可增加慢性腎臟病( CKD)、心血管疾病和2 型糖尿病的發病風險，患病率顯著升高[9]。一項社區橫斷面數據研究表明高尿酸血癥患病率估計在2.3～17.6%之間，平均為5%，與尿酸水平正常組對比，高尿酸組的急性心肌梗死患者的死亡率增加了3.7 倍[10]，這提示血清尿酸參與心臟疾病的發展，可能增加其風險。高尿酸血癥與地理及人群分布特點有關，患病率也大有不同，國外一項4330 萬人群流行病學調查估計21.4%符合高尿酸血癥的標準[11]；國內一項橫斷面數據分析我國的患病率為8.4%，高尿酸血癥合并癥患病率為13.3%[12]。另外，HUA 的患病率與經濟水平發展和地域分布有一定關系，發達國家相對處于較高水平。在正常人群中的SUA 水平升高早期臨床體征不明顯， 易被忽視，但通過臨床檢查發現在高血壓病、糖尿病、冠心病和腦血管意外患者中均有異常改變，因此，及早監測和給予防控HUA 高?；颊?，可延緩合并癥的進展。

3 尿酸與2 型糖尿病的可能機制

根據文獻報道，血清尿酸水平異常改變與糖尿病代謝指標和慢性并發癥相關，可能會增加2 型糖尿病的發病風險，但是否存在明確致病因素仍有不同觀點。

3.1 與血糖關系

相關研究表明隨血清尿酸水平升高，糖尿病患者的血糖波動越明顯，可能是HUA 可抑制葡萄糖代謝途徑，降低組織細胞對血糖利用敏感性和減少胰島素分泌，干擾葡萄糖代謝，從而引起高血糖。一項國外甘油三酯-葡萄糖指數評估高尿酸血癥風險的有效性的研究中表明尿酸可能會影響血糖水平，其機制可能是干擾葡萄糖代謝[13]。張麗坤等[14]對3747位健康體檢者的數據回顧性分析表明，血糖水平與血清尿酸水平呈正相關，是糖尿病的重要危險因素監測指標之一；另一項橫斷面研究通過監測T2DM 患者血糖與血尿酸情況，結果尿酸水平均較高[15]。因此，在控制血糖的同時應重視對尿酸水平的監測，必要時給予干預。

3.2 與胰島素抵抗可能機制

據文獻報道胰島素抵抗(IR)與血清尿酸水平升高有密切關系[16]。當糖尿病患者血糖明顯升高，機體就開始出現IR，長期高血糖使機體處于炎癥狀態，加速代謝紊亂產生，從而尿酸水平也相應增高，已有文獻證明HUA 和IR 之間存在正相關[17]，作用機制可能是互相影響的。在細胞外環境中，尿酸作為抗氧化劑，有清除活性氧(ROS)和羥基(OH)自由基作用，輔酶因子BH4 是多種酶的合成物質，參與一氧化氮合酶產生硝酸鹽(NO)，有保護內皮細胞作用，當BH4 缺乏時一氧化氮合酶解偶聯增加，干擾NO 產生，增加氧化應激和炎癥反應加重內皮細胞損傷，機制可能ROS 和ONOO 反應后超氧陰離子(O2- )與硝酸鹽(NO)結合而降低硝酸鹽(NO)的生物利用度是主要原因[18]； 而較低的硝酸鹽( NO)水平會降低組織中胰島素的吸收，減少GLUT4 在細胞中的轉運，使胰島素敏感性降低而分泌減少，機體血糖不穩定和外周組織利用葡萄糖障礙，誘導胰島素抵抗產生；另外尿酸含量高或超氧化物歧化反應活性氧(ROS)分泌抑制，干擾胰島素轉導途徑，產生炎癥狀態，減少血糖攝取和代謝，降低胰島素反應性，減少分泌[19]。研究表明UA 也可以通過影響NADPH 氧化酶活性，誘導ROS 的產生，通過氧化應激來干擾葡萄糖代謝和胰島素耐量[20]。尿酸具有磷酸化作用，可通過抑制胰島素受體底物(IRS1，Ser307)和Akt(Ser473)通路，干擾糖代謝，間接誘導IR 產生[21]。相關研究表明血清中尿酸濃度的升高可能通過將硝酸鹽(NO)轉化為6-氨基尿嘧啶而導致硝酸鹽(NO)失活，硝酸鹽(NO)水平濃度低下會降低組織中胰島素的吸收，反之，高胰島素對腎小管功能異常使血清尿酸的清除降低，導致高尿酸血癥[22]。Krishnan 等在患有高尿酸血癥的患者和非高尿酸血癥者進行15 年的隨訪對比研究中發現，胰島素抵抗風險增加1.36 倍。近相關文獻報道，血清尿酸水平升高是一個獨立的風險因素，并預測T2DM 風險增加17%[23]。此外，在一項動物老鼠實驗中，Baldwin 等數據表明予促進小鼠的尿酸排泄可以降低IR，因此，前期給予有效地治療高尿酸血癥和共存的IR 可能會降低疾病的進展和慢性并發癥的發生。

4 與T2DM 慢性并發癥可能機制

4.1 與大血管病變

血管病變是糖尿病患者病情進展最常受累器官損害。隨著患病的血管動脈粥樣硬化的加重，病情惡化，并發腦梗死和冠心病的發生率顯著增加，這是造成晚期死亡的主要原因。根據先前研究證實尿酸與平滑肌細胞增殖、內皮功能障礙、血管一氧化氮活性和氧化應激有關，這些都是大血管病變病理生理的關鍵機制。最近對29 項前瞻性分析CAC 發病率和死亡率與血清尿酸水平升高呈正相關[24]；另一項回顧性隊列研究中結果表明冠心病(高尿酸血癥組)發生率大于正常組(71.5 vs66.6，P=0.002)，血尿酸水平隨病變血管數目的增加而顯著升高[25]；Zhang 等[26]在7.5 年的中位隨訪期間，多變量分析表明，患者的死亡風險與高尿酸血癥相關(OR=1.3395可信區間1.15 至 1.53 P＜0.001)，這可能與尿酸促氧化及炎癥反應機制相關。嚴等[27]尿酸與糖尿病大血管病變的因果關系孟德爾隨機數據表明血清尿酸水平與大血管病變相關(OR=1.068， P=0.0349； OR = 1.122，P=0.0158)，隨 著 尿酸水平升高，病變血管數量也相應增加。在平均隨訪時間為4.6～6.1 年的回顧性分析血清尿酸每上升1mg/dL，CAC 進展的風險增加31% (95 CI：1.15～1.49)，結論血尿酸升高可增加CAC 風險。據報道SUA 水平的升高冠心病、心力衰竭和再入院的風險也增加[28]。

4.2 與糖尿病腎病可能機制

隨著T2DM 病程的進展，腎臟相應出現以蛋白尿、管型尿、肌酐清除率下降等損傷的表現，是導致晚期慢性腎衰竭主要因素[29]。已有文獻報道血尿酸升高可加速腎功能損害，與2 型糖尿病腎病(T2DN)發生發展相關，主要機制可能是長期高尿酸、高血糖癥雙重作用下易致腎臟損害，表現為腎小球肥大或硬化壞死，這已在動物實驗被證實[30]。同時，在T2DM模型的數據表示，HUA 可導致T2DM 模型小鼠腎小管間質損害， 通過別嘌呤醇治療降低尿酸，可減輕腎小管間質損害，原因可能與UA 引起的腎臟炎癥反應過程阻滯有關。Chang 等[31]將2367 例隨訪3 年以上(平均4.6 分)的2 型糖尿病患者按CKD 分期分為穩定( 47.9%)、進展(20.6%) 或消退(31.5%)，多變量Cox 回歸分析用于確定與CKD 分期改變相關的獨立因素，在基準線上進展組最高(6.9±1.8 mg/dL)，消退組最低(5.4±1.5 mg/dL)，當SUA＞6.3mg/dL 是 CKD 進展的獨立危險因素。Kocak 等[32]研究表示DN 組血清尿酸水平均高于正常組(DN 組UA6.31.82mg/dl，非腎病組UA4.851.92mg/dl)(P＜0.001)，微量白蛋白尿與尿酸呈正相關(r=0.238)，具有統計學意義(P=0.017)。已有文獻報道，通過尿檢血清β-2 微球蛋白和晨尿ACr，對早期發現糖尿病腎小球和腎小管病變的發生，及時控制DN 的發生和發展具有重要意義[33]。影響DN 發生和發展的因素很多，包括多種混雜因素，但研究表明早期預防和控制尿酸水平，能延緩腎功能衰竭的進展。

4.3 與視網膜病變

眼底視網膜損傷是糖尿病患者視力下降和失明常見原因，隨著糖尿病病程的進展，DR 的發病率也相應增加。相關文獻報道血清尿酸與視網膜病變兩者間緊密相關[34]。國外一項尿酸水平和DR 相關性數據分析，結果對照組玻璃體中非病理性濃度的UA 水平為(239.1±142.80)μM，而DR 組玻璃體中的UA 水平高于核化閾值(473.3±235.2μM)，且顯著高于對照組( P＜0.01；n=9)，與非糖尿病對照供者相比，糖尿病死后供者視網膜裂解產物的表達顯著上調(P＜0.01；n=6)，證實SUA 在視網膜有促炎癥的作用，并建議無癥狀高尿酸血癥應被視為DR 的誘發和進展的高危因子[35]。馬翠等[36]在尿酸水平與老年DR 數據研究分析，血清尿酸水平與糖尿病病程、HbA1c 和DR 病變率均高于對照(t 分別=-2.31、2.78，χ2=7.76，P 均＜0.05)，糖尿病視網膜病變的發病風險與血尿酸有一定聯系，尿酸可視為致病因素；Xiao 等[37]552 例T2DM 患者分兩組，通過影像學對比眼底視網膜病變情況，發現DR 合并HUA 病變率均高于正常組(P＜0.05)。因此，早期預防和監測尿酸水平和眼底檢查可能會延遲DR 的發生。

4.4 與糖尿病足可能機制

文獻報道超過30%的2 型糖尿病病人患有糖尿病周圍神經病(DPN)，這可能導致感覺減退、活動能力下降和殘疾增加原因，而糖尿病足是最嚴重的并發癥[38]。多項 Meta 數據表明，2 型糖尿病患者周圍神經病變與血清尿酸水平升高密切聯系( RR=1.95，95 CI1.23～3.11，P=0.005)，SUA 水平升高可促進周圍神經病變的發生[39]。因此，早期控制尿酸水平可降低DPN 的發生。

4.5 與頸動脈內膜中層厚度

相關文獻報道，頸動脈內中膜厚度的增加與SUA 水平的升高有關?？赡艿臋C制尿酸使血管內皮炎癥損傷，加速平滑肌細胞增生，這會引起內膜炎癥和動脈粥樣硬化。譚等[40]53例糖尿病合并高尿酸血癥分析頸動脈內膜厚度較正常組明顯升高，血尿酸可作為機體早期監測動脈硬化的指標之一。

4.6 高尿酸血癥其他

臨床數據表明血液中的尿酸也與腦血管意外、骨骼代謝和甲狀腺功能異常相關。鄒等[41]數據表示2 型糖尿病合并腦卒中病情嚴重程度與SUA 呈正相關(r=0.535，P=0.000)，是病情進展的高危因素；國內一項對18731 健康門診體檢者回顧性研究分析結果顯示血清促甲狀腺激素(TSH)異常與HUA患病率獨立相關(OR=2.834，95 Cl1.4455.556)[42]，但病理機制尚未明確，建議2DM 患者早期行甲狀腺功能篩查，一旦發現異常應及早干預。

5 結語

綜上所述，尿酸可通過多種代謝途徑參與糖脂代謝，增加平滑肌細胞增殖、內皮細胞功能損害和氧化應激增高，從而參與T2DM 慢性并發癥的發展，同樣高血糖狀態抑制尿酸排泄，促進腎臟功能損害。鑒于這些復雜的、多方面的相互作用因素，為了減少T2DM 慢性并發癥的發生，今后尚需大量樣本數據證實降低尿酸水平是否改善2DM 患者預后， 降低或延緩DM 慢性并發癥的發生。