螺旋斷層放射治療對腫瘤治療的有效性和安全性系統評估*

高 亞 肖 月 史黎煒 邱英鵬 連蓉娜④ 田金徽⑤*

放射治療是腫瘤治療的主要手段之一，惡性腫瘤患者約有75%～80%在治療的不同階段需要采取放射治療。螺旋斷層掃描(helical tomotherapy，HT)放射治療是高端通用放射治療裝置，具有三維立體適形放射治療(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)、調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、圖像引導放射治療(image guided radiation therapy，IGRT)、劑量引導放射治療(dose guided radiation therapy，DGRT)、自適應放射治療(adaptive radiation therapy，ART)等多種放射治療技術的一些通用特點，被證實具有較好的靶體積劑量一致性和均勻性[1-2]。為支持國家甲乙類醫用設備合理配置和應用管理決策，本研究利用文獻系統評價方法評估HT放射治療的有效性、安全性和劑量分布情況，比較HT與同類技術針對不同腫瘤治療的安全性和療效優勢。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

檢索美國國家醫學圖書網(PubMed)、荷蘭醫學數據庫(EMBASE)、考克蘭圖書館(The Cochrane Library)、中國知網、萬方數據庫、維普資訊網和中國生物醫學文獻數據庫并篩選文獻，同時補充檢索正在研究和追蹤納入研究的參考文獻，檢索實施時間為2018年1月。檢索詞包括tomotherapy、TOMO、HIART、tomohelical、tomodirect、cancer、拓姆刀、斷層螺旋照射和腫瘤等關鍵詞。

1.2 文獻納入及排除標準

(1)納入標準：①確診為腫瘤的患者；②放射治療方法中試驗組為HT，對照組為常規放射治療、調強等同類放化療方法，除了放射治療方法不同之外，兩組其余干預方案完全相同；③測量指標為生存率、局部控制率、復發率、反應率、毒性發生率和劑量分布等。

(2)排除標準：①單組研究(單臂研究)；②單一劑量學研究；③書信、評論、消息及無法獲取測量指標數據的研究等。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

系統評價采用Meta分析、HT與其他放射治療對照的研究。根據預先設計的研究類型、腫瘤類型、放射治療方法與劑量、基礎治療、研究對象年齡、性別和數量和測量指標資料提取表內容提取資料；采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[3]評價納入研究方法學質量，如遇分歧則交由第三方裁定。

1.4 統計學方法

采用Stata12.0軟件進行數據分析。對于計量資料，采用權重均數差(weighted mean difference，WMD)及其95%置信區間(confidence interval，95%CI)表示效應量，納入研究間的異質性采用x2檢驗進行分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。若95%CI包含0為P≥0.05，而不包含0為P＜0.05；對于計數資料，采用比值比(OR)及其95%CI表示效應量，若95%CI包含1為P≥0.05，而不包含1為P＜0.05。結合I2定量判斷異質性大小，若各研究間統計學異質性較小為P＞0.1，I2＜50%，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間統計學異質性較大為P＜0.1，I2≥50%，分析其異質性來源，若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析。對無法進行對比分析的數據采用描述性分析，并報告結果。

2 結果

2.1 文獻納入

按照預先制定的檢索策略，檢索主要的中外文數據庫，共獲得中文、外文文獻1 517篇和2 317篇，去除重復的文獻后分別剩余674篇和1 075篇。排除不符合納入標準的文獻，最終篩選出納入對照研究文獻32篇(文獻[6-37])以及系統評價文獻2篇(文獻[4-5])。

2.2 系統評價

系統評價文獻均來自中國，且關注頭頸部腫瘤和乳腺癌。HT較IMRT的計劃靶區劑量(planning target volume，PTV)分布更均勻，對高劑量照射區域正常組織及器官的保護均優于IMRT。納入系統評價文獻的基本特征與主要結果見表1。

2.3 對照研究基本特征與質量評價

對照研究共涉及口腔癌、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肝癌腎上腺轉移、子宮內膜癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、鼻咽癌、肛管癌、膀胱癌、胃癌、中樞神經系統腫瘤、直腸癌以及肺癌。①基礎治療：包括手術、化療、內分泌治療及陰道近距離放射治療；②放射治療：包括常規直線加速器(linear accelerator，LINAC)放射治療、IMRT、滑動式IMRT(sliding windows IMRT，SW-IMRT)、固定視野IMRT(fixed field IMRT，FF-IMRT)、5野IMRT(five-field IMRT，5F-IMRT)、二維體外照射放射治療(two-dimensional external beam radiotherapy，2D-EBRT)、三維EBRT(threedimensional EBRT，3D-EBRT)、容積旋轉調強治療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)、快速旋轉調強(RapidArc)放射治療以及3D-CRT等；③結局指標：主要有總生存率、無進展生率、局部控制率、復發率、反應率、無轉移生存率、無病生存率、無結腸切除生存率和毒性發生率。

表1 系統評價的基本特征與主要結果

納入研究方法學質量總體尚可，無＜5分的研究，其中6分文獻8篇，分別為[8]、[15]、[20]、[22]、[24]和[27-29]；7分文獻10篇，分別為[7]、[9]、[12]、[17]、[18]、[21]、[25]和[30-32]，8分文獻14篇，分別為[6]、[10]、[11]、[13]、[14]、[16]、[19]、[23]、[26]和[33-37]。納入文獻質量評價結果見表2。

2.4 不同癌癥對照研究

2.4.1 口腔癌

(1)HT與IMRT比較[6]：①療效，HT治療5年總生存率和5年局部控制率均高于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，在5年無進展生存率、5年遠處復發率及5年無區域復發率方面差異無統計學意義；②毒性，HT治療1級急性白細胞減少、1級急性血小板減少和2級體重減輕發生率低于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在1～2級貧血、2～4級白細胞減少、2～3級血小板減少、1～2級口腔干燥、1～3級黏膜炎、1～3級皮炎、1、3級體重減輕和1～3級吞咽困難方面的差異無統計學意義。

表2 納入原始研究基本特征和方法學質量評價結果

(2)HT與SW-IMRT比較[7-8]：①療效，在3年總生存率、3年無進展生存率、局部控制率和遠處復發率方面差異無統計學意義；②毒性，HT治療在6個月、12個月和24個月后2級以上口腔干燥明顯低于SW-IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)；③靶區劑量分布，HT治療PTV和Dmax均高于SW-IMRT治療；④高危器官劑量，HT治療在全部腮腺、對側腮腺及同側腮腺劑量分布方面低于SW-IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4.2 淋巴瘤

HT與3D-CRT比較[9]：①毒性，在1級皮炎、1級黏膜炎、1～2級吞咽困難和1級放射性肺炎發生率方面差異無統計學意義；②靶區劑量分布，HT治療適形度指數和靶區均勻指數(HI)優于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)；③高危器官劑量，在心臟和肺臟的平均劑量、V4Gy(%)、V15Gy(%)、V20Gy(%)和V30Gy(%)方面差異無統計學意義。

2.4.3 前列腺癌

(1)HT與3D-CRT比較[10-12]：①毒性，HT治療2級以上的上消化道和腸道毒性的發生率低于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在1級下消化道、2級腸道、2級以上的下消化道、2級及以上泌尿生殖道和2級以上直腸毒性反應方面的差異無統計學意義；②劑量分布，HT治療直腸和膀胱平均劑量與D80劑量低于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

(2)HT與LINAC比較[13-14]：①毒性，HT治療1級泌尿生殖道毒性發生率低于LINAC治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在0級、2級和3級泌尿生殖道毒性和0級、1級和2級急性腸道毒性方面的差異無統計學意義；②劑量分布顯示，HT治療高危器官直腸和膀胱劑量低于LINAC治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在直腸外腸道劑量方面差異無統計學意義。

2.4.4 乳腺癌

(1)HT與LINAC比較[15-16]：①療效，在第二腫瘤發生率、復發或進展方面差異無統計學意義；②毒性，在治療2個月、1～2年的皮膚毒性、上肢淋巴水腫、胸壁纖維化和心功能下降發生率方面的差異無統計學意義(見圖1)；③劑量分布，HT治療心臟、對側乳腺劑量分布低于LINAC治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在同側肺臟劑量分布方面的差異無統計學意義。

圖1 HT與LINACT治療乳腺癌的毒性比較

(2)HT與FF-IMRT比較[17]：①毒性，在1級皮膚毒性和0級骨髓抑制方面差異無統計學意義；②劑量分布，HT治療HI明顯優于FF-IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在PTV方面的差異無統計學意義；③危及器官，HT治療心臟、雙側肺臟和同側肺臟劑量分布優于FF-IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4.5 腎上腺轉移性肝癌

HT與LINAC比較[18]：毒性在1～3級白細胞減少和血小板減少，1～2級皮膚毒性、肝臟損害、厭食和惡心，1級嘔吐、腹瀉、胃腸損害和腎臟損害等的方面差異無統計學意義。

2.4.6 子宮內膜癌

(1)HT與IMRT比較[19]：①療效，在3年總生存率、3年無進展生存率和3年局部控制率方面的差異無統計學意義；②毒性，HT治療1級、2級腹瀉發生率低于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)；③劑量分布，HT治療HI和適形度指數(conformity index，CI)優于IMRT治療，而在PTV方面的差異無統計學意義；④高危器官劑量，HT治療的左、右側股骨頭、直腸、小腸和膀胱低于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

(2)HT與2D-EBRT和(或)3D-EBRT比較[20]：HT治療第二腫瘤發生率(0%)明顯低于2D-EBRT治療(12%)和3D-EBRT治療(5%)。

2.4.7 頭頸部腫瘤

(1)HT與SW-IMRT比較[21]：①療效，在2年總生存率、2年無遠處轉移生存率和2年局部控制率方面的差異無統計學意義；②毒性，在3級以上急性融合性黏膜炎、總晚期毒性、晚期吞咽困難和晚期口腔干燥方面的差異無統計學意義；③劑量分布，HT治療雙側腮腺平均劑量和V30Gy(%)劑量低于SWIMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)；④高危器官劑量，HT治療脊髓、腦干高危器官的劑量低于SW-IMRT，而在口腔、喉高危器官的劑量高于SWIMRT。

(2)HT與VMAT比較[22]：毒性在3級以上總體疼痛、唾液腺損傷、真菌病、血液學、全身、神經系統、消化紊亂、感染、腎臟毒性、皮膚毒性和融合性黏膜炎介于5%～10%之間。

(3)HT與LINAC比較[23]：①療效，在局部無復發生存率方面差異有統計學意義(P＜0.05)，而在總生存率、無遠處轉移生存率方面差異無統計學意義；②毒性，在1～2級晚期吞咽困難、1～2級晚期口腔干燥方面差異有統計學意義(P＜0.05)，而在急性吞咽困難、急性口腔干燥和急性融合性黏膜炎方面差異無統計學意義。

(4)HT與RapidArc比較[24]：①療效，在腫瘤特異性存活率、18個月局部控制率方面差異有統計學意義(P＜0.05)，而在總生存率、無進展生存率方面差異無統計學意義；②毒性，急性毒性方面在3級以上疼痛、血液學障礙、消化系統障礙、融合性黏膜炎、霉菌病、神經系統障礙、感染、腎毒性和唾液紊亂等方面差異無統計學意義，晚期毒性方面2級以上總晚期毒性、疼痛、皮膚毒性、霉菌病、神經系統障礙、宮頸水腫、感染、纖維化和唾液紊亂方面差異無統計學意義，見圖2。

2.4.8 宮頸癌

(1)HT與3D-CRT比較[25-26]：在毒性方面HT放射治療期間1級急性直腸反應、放射治療后3個月1級直腸反應和膀胱反應發生率均低于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

圖2 HT與RapidArc治療頭頸部腫瘤的急性和慢性毒性比較

(2)HT與IMRT比較[25-29]：①療效，在1年、2年及3年總生存率方面差異無統計學意義；②毒性，在放射治療期間1級直腸反應、放射治療后3個月1級急性直腸反應和急性膀胱反應、急性白細胞減少癥、急性血小板減少癥和急性貧血方面差異無統計學意義；③劑量分布，HT治療PTV和CI高于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而HI低于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)；④高危器官劑量，HT治療直腸和膀胱最大劑量，V30Gy(%)、V40Gy(%)及V50Gy(%)時的直腸和膀胱劑量方均低于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4.9 鼻咽癌

(1)HT與no-IMRT比較[30]：①療效，HT治療1年、3年總生存率及3年局部無進展生存率均顯著高于no-IMRT治療；②毒性，HT治療3級以上總晚期毒性發生率(7.0%)遠低于no-IMRT治療(16.22%)。

(2)HT與SW-IMRT比較[31]：①療效，在2年總生存率、2年局部控制率方面差異無統計學意義；②毒性，在3級以上急性融合性黏膜炎、總晚期毒性、晚期吞咽困難、晚期口腔干燥和唾液紊亂方面差異無統計學意義；③高危器官劑量，HT治療對側腮腺、脊髓、同側內耳和同側中耳的劑量均低于SW-IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在視交叉、腦干、口腔、顳葉、下頜骨、對側內耳以及對側中耳的劑量方面差異無統計學意義。

2.4.10 肛管癌

HT與IMRT比較[32]：①療效，在3年總生存率、3年無病生存率和3年無結腸切除率生存率方面差異無統計學意義；②毒性，在2級以上急性中性粒細胞減少癥、急性發熱性中性粒細胞減少癥、急性血小板減少癥、急性貧血、急性皮膚毒性、急性下消化道障礙、急性上消化道障礙和急性泌尿生殖器障礙方面差異均無統計學意義(見圖3)；③劑量分布，HT治療HI和一致性指數(uniformity index，UI)低于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)；④高危器官劑量，在膀胱、骨髓、股骨頭、腹膜腔、外陰和皮膚劑量等方面差異有統計學意義(P＜0.05)，而在脊髓、腦干和口腔劑量等方面差異無統計學意義。

圖3 HT與IMRT治療肛管癌的毒性比較

2.4.11 膀胱癌

HT與IMRT比較[33]：①療效，HT治療2年總生存率、2年無病生存率均高于IMRT治療；②毒性，在3級以上急性白細胞減少癥、3級以上急性貧血以及2級急性腹瀉方面差異均無統計學意義；③劑量分布，HT治療UI低于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，在CI方面差異無統計學意義；④高危器官劑量，HT治療右股骨頭、左股骨頭、直腸和小腸等高危器官劑量均低于IMRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4.12 胃癌

HT與3D-CRT比較[34]：①療效，在3年總生存率、3年局部無轉移生存率方面差異均無統計學意義；②毒性，在0級、1級急性白細胞減少癥和急性血小板減少癥、放射治療期間0級、1級急性上消化道障礙方面差異均無統計學意義；③高危器官劑量，HT治療右腎、左腎劑量低于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而HT治療肝臟劑量高于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4.13 中樞神經系統腫瘤

HT與LINAC比較[35]：毒性在0級急性貧血、急性重度骨髓抑制方面HT與LINAC治療比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在0級急性白細胞減少癥、0級急性血小板減少癥方面差異均無統計學意義。

2.4.14 直腸癌

HT與5F-IMRT比較[36]：①毒性，在急性白細胞減少癥和1級及以上急性貧血方面差異有統計學意義(P＜0.05)，而在急性血小板減少癥、急性腹瀉以及急性膀胱反應方面差異無統計學意義；②高危器官劑量，HT治療小腸劑量低于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而在骨盆劑量方面的差異無統計學意義。

2.4.15 非小細胞肺癌

HT與3D-CRT比較[37]：①高危器官劑量，在46 Gy時肺的靶區劑量、食管的劑量、骨髓的劑量、心臟劑量和臂叢劑量方面差異無統計學意義，在66 Gy時，HT治療脊髓的最大劑量和臂叢的最大劑量低于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)，而HT治療肺的V5Gy和V13Gy的劑量高于3D-CRT治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

本研究納入的34篇文獻，主要集中在劑量和安全性研究方面。①基于系統評價，與IMRT相比，HT靶區劑量分布更均勻，對高劑量照射區域正常組織及器官具有保護作用；②基于原始研究合并結果，HT治療毒性反應種類主要為消化道毒性、泌尿生殖道毒性、血液毒性、腸道毒性、皮膚黏膜毒性和口腔干燥，嚴重毒性反應(≥3級)發生率較低。HT在一定程度上提高了治療腫瘤的生存率，降低復發率和高危器官的劑量。在主要腫瘤病種治療方面，具體分析結果如下。

(1)口腔癌治療：與SW-IMRT相比，HT可以提高局部控制率，降低口腔干燥毒性發生率；與IMRT相比，HT可以降低1級血液毒性發生率。

(2)淋巴瘤治療：HT的適形度指數和靶區均勻指數方面優于3D-CRT。

(3)前列腺癌治療：與3D-CRT相比，HT可以降低2級以上的上消化道毒性和腸道毒性的發生率；與LINAC相比，HT可以降低1級泌尿生殖道毒性的發生率。

(4)乳腺癌治療：與LINAC相比，HT可以降低皮膚毒性發生率和心臟劑量；HT的適形度指數以及心臟、雙側肺臟和同側肺臟劑量分布方面優于FFIMRT。

(5)子宮內膜癌治療：與IMRT相比，HT可以提高3年總生存率，降低1級、2級腹瀉發生率；與2D-EBRT和3D-EBRT相比，HT可以降低第二腫瘤的發生率。

(6)頭頸部腫瘤治療：HT在脊髓、腦干兩個高危器官的劑量低于SW-IMRT；HT與LINAC相比，可以提高1年、2年總生存率，1年、2年局部無復發生存率以及1年無遠處轉移生存率，可以降低遠處轉移率、局部復發率、病死率以及2級晚期吞咽困難和口腔干燥發生率；與RapidArc相比，可以提高腫瘤特異性存活率和18個月局部控制率。

(7)宮頸癌治療：HT與3D-CRT相比，可以降低1級急性直腸反應和膀胱反應發生率；與IMRT相比，HT可以提高1年、2年及3年總生存率。

(8)鼻咽癌治療：HT與SW-IMRT相比，可以降低側腮腺、脊髓、同側內耳、同側中耳等高危器官的劑量。

(9)肛管癌治療：HT與IMRT相比，可以降低膀胱、股骨頭、腹膜腔、外陰和皮膚等高危器官劑量。

(10)膀胱癌治療：HT與IMRT相比，可以降低左右股骨頭、直腸和小腸等高危器官的劑量。

(11)胃癌治療：HT與3D-CRT相比，可以降低腎臟和肝臟等高危器官的劑量。

(12)直腸癌治療：HT與5F-IMRT相比，可以降低2級以下血液毒性發生率。

(13)非小細胞肺癌治療：HT與3D-CRT相比，可以降低66 Gy時脊髓和臂叢的最大劑量。

4 結論

本研究納入的文獻研究以HT與其他放射治療技術比較的研究為主，雖然其證據質量(方法學質量)不如隨機對照試驗，但仍為安全性和劑量研究的主要證據。同時，臨床療效研究較少，尤其是長期隨訪研究證據少，缺乏同類技術的比較研究，無隨機對照試驗和經濟學評估證據，正在研究的臨床試驗尚未發表研究結果，有進一步更新本研究的必要。