萎縮性光老化：光老化的一種新亞型

鄭慧穎 葛一平 宗文凱 林 彤

中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病醫院，南京，210000

皮膚老化是皮膚作為人體器官在各種內在和外在因素共同作用下的老化過程。內源性老化由基因調控；外源性老化則由多種外在因素如紫外線、空氣污染、吸煙等引起，其中紫外線占主導地位，故也稱為光老化。光老化臨床上表現為膚色不均、毛細血管擴張、色素沉著、細皺紋或粗皺紋[1]。近來，越來越多的研究者注意到光老化的表現在個體之間差異較大：一部分患者以皮膚萎縮變薄、毛細血管擴張為突出特征，而另一部分患者以粗大而深的皺紋為特征。盡管早在2007年，Yaar便提出“萎縮性光損傷”和“肥厚性光損傷”來概括兩種特征截然不同的光老化類型，但并無研究深入闡明兩者之間不同之處。直到2019年，美國密歇根大學皮膚科對53例具有兩種不同光老化表現的患者進行組織學檢查并證實二者在臨床及組織學上具有顯著差異，進而提出皮膚光老化可分為兩種亞型，即萎縮性光老化(atrophic photoaging, AP)和肥厚性光老化(hypertrophic photoaging, HP)[2]。2020年，Langton等對40例重度AP、HP患者進行組織病理學檢查，進一步證實了二者在臨床及組織病理學上的顯著差異[3]。AP作為光老化的一種新類型，其臨床識別和機制研究對于患者光損傷防護和皮膚腫瘤防治具有重要價值。

1 萎縮性光老化與肥厚性光老化的區別

臨床表現方面，AP以紅斑、毛細血管擴張為特征，表現為膚色亮、色素沉著和細皺紋等，有發生癌前病變如日光性角化(actinic keratosis, AK)及皮膚癌的趨勢。其與HP的差異在于后者臨床表現為深、粗大的皺紋，皮膚顏色均一，較少出現紅斑和毛細血管擴張，且皮膚癌變可能性小。在整體光老化評分方面，AP的整體光老化評分小于HP。組織學上，AP與HP之間最顯著的差異是日光性彈力纖維變性的程度，AP變性的彈力纖維比例顯著小于HP，但表現出更重的毛細血管擴張，真皮中血管結構更多；而HP真皮乳頭處富含原纖維的微纖維(fibrillin-rich microfibrils, FRM)含量顯著下降[2,3]。在分子表達方面，AP與HP在基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-1、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12及I型、III型膠原的基因表達水平并無差異；兩者蛋白聚糖(VCAN)、β-半乳糖苷酶-1(galactosidase beta 1,GLB1)的基因表達水平亦無差別[3]。Sachs等[2]推測：雜亂無章的彈性組織變性物質在真皮上部的沉積是導致HP皺紋粗大的原因之一；真皮膠原斷裂導致細胞外基質中的血管結構在對比之下顯得更加明顯，從而導致可觀察到的毛細血管擴張，但仍需進一步研究獲取更多證據來證實該推測。

2 萎縮性光老化與皮膚腫瘤的關聯

2001年一項英國的研究發現光老化皮膚中面部皺紋少的患者更容易出現皮膚基底細胞癌(basal cell carcinoma, BCC)：與日光暴露時間相同但無BCC的對照組相比，BCC患者面部皺紋明顯更少；患者皺紋嚴重程度與發生BCC可能性呈負相關。在該研究中，面部皺紋少的BCC患者同時存在面部毛細血管擴張、皮膚萎縮等表現，事實上其老化類型屬于AP。2019年一項來自美國的研究共納入53例AP及HP患者并進行組織病理學檢查，研究發現：相對于HP患者，AP患者與光化性角化癥(actinic keratosis, AK)的關聯性更高[2]。2020年另一項來自英國的研究納入40例重度AP及HP患者，50%AP患者曾患皮膚癌，而HP患者則沒有皮膚癌病史。因此，將光老化細分為AP與HP具有重要臨床意義。

真皮的組成成分對角質形成細胞來源癌癥的進展起重要影響。HP中彈性纖維支架FRM的缺失導致日光性彈性組織變性并堆積在真皮淺層，變性的日光性彈性組織可抑制角質形成細胞源性腫瘤的發生、發展。而AP中變性的彈力纖維比例顯著小于HP，但有更重的毛細血管擴張，真皮中有更多的血管結構。這些增多的血管結構可以改變細胞因子環境、影響免疫調節通路進而促進腫瘤發展[2,3]，這可能是AP比HP更易發生角質形成細胞腫瘤的原因之一。

由于AP亞型患者有更高的發生癌前病變或皮膚癌的風險，盡早識別AP亞型的患者并及早做出預防性干預及相應治療將使此類患者受益。

3 萎縮性光老化的影響因素

皮膚光老化不同亞型的形成機制目前尚不明確，但現有的證據已表明AP與黑素皮質受體1(Melanocortin-1 receptor, MC1R)基因相關。MC1R基因編碼一個7遍跨膜的G蛋白偶聯受體。α-黑素細胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)激活G蛋白偶聯受體MC1R，激活黑素細胞中的cAMP信號通路上調黑色素的合成，在皮膚色素調控中發揮重要作用。MC1R基因呈高度多態性，其中一些功能喪失的變體與紅發、皮膚蒼白表型與日曬的敏感性增加有關[6]。MC1R基因的無功能變異體獨立于年齡、身體質量指數(Body Mass Index, BMI)、膚色、皮膚類型、絕經期狀態、吸煙和日光暴露時間等因素，與面部皮膚嚴重光老化的風險高度相關。上述發現表明MC1R基因作為獨立因素在皮膚光老化中起重要作用[4]。AP受MC1R基因多態性影響。最近的一項回顧性研究納入了58例白人女性，發現MC1R基因多態性增加與AP密切相關，提示光老化的亞型差異可能是MC1R基因型外在表現[5]。

4 萎縮性光老化的評價工具

光老化的評價工具對于光老化的治療和流行病學調查不可或缺。1992年，Griffiths開發了第一個用于HP的圖像尺，并在此后被廣泛引用；但AP的表現長期以來一直缺乏客觀評價工具。隨著對AP認知的加深，首個AP圖像尺于2018年正式提出，填補了AP評價的空缺[6]。該圖像尺分為0～8級，包含5組標準照片分別代表0、2、4、6、8級，每組均有正面和側45°照片，涵蓋AP的特征：皮膚變薄、發亮、毛細血管擴張。其中，0代表無光老化，8代表嚴重的AP。該圖像尺在皮膚科醫生使用時具有較高的一致性和可重復性，是評估AP的可靠工具，可廣泛用于流行病學調查及AP治療療效評估[6]。

5 萎縮性光老化的防治

皮膚老化不僅引起皮膚外觀上的變化，同時還導致皮膚功能受到損害，如屏障和免疫功能缺陷、感染和腫瘤易發、創傷愈合困難等，這些均對個體健康產生不良后果。且個體受皮膚老化的影響程度不盡相同，近來有學者認為應當把皮膚老化同骨質疏松一樣視為一種慢性疾病。這不僅有利于公共衛生和研究工作的開展，同時有利于提高患者對皮膚老化的管理意識，采取更加積極的措施，延緩疾病的發展程度[7]。

盡管目前尚無針對萎縮性光老化的特異治療方法，但根據其發生、發展規律、臨床表現及組織學改變特點，仍可有選擇性地使用多種不同手段延緩和改善萎縮性光老化。

5.1 煙酰胺 近來，一項雙盲隨機對照3期臨床研究納入386例既往5年內曾患至少2種非黑素瘤皮膚癌的患者，試驗組每天2次口服煙酰胺500 mg，對照組口服安慰劑，共12個月。煙酰胺組在12個月后新發非黑素瘤皮膚癌的發生率比安慰劑組低23%(P=0.02)，且煙酰胺組在第3個月時AK數量比安慰劑組低11%(P=0.01)，6個月時降低14%(P<0.001)，9個月時降低20%(P<0.001)，12個月時降低了13%(P=0.001)?？诜燉０房捎行У亟档透呶；颊呋挤呛谒亓銎つw癌及光化性角化病的風險[8]。由于AP患者易發生AK等皮膚癌前病變及皮膚癌，故AP患者可口服煙酰胺以降低患病風險。

5.2 光化性角化病的治療 易發生AK是萎縮性光老化的一大特點，且AK因具有發展為侵襲性鱗癌的可能而被認為是一種癌前病變，因此對于萎縮性光老化患者而言，治療AK顯得尤為重要。治療上，皮損局限時可采用冷凍療法。對于播散性、大面積或數目多的皮損，可選擇光動力(PDT)療法或外用5%氟尿嘧啶乳膏、5%咪喹莫特乳膏、0.015%丁香酚丁香醇凝膠和雙氯芬酸(TCA)等方式[9]。Holzer等[10]研究發現20%氨基甲酰戊二酸(ALA)PDT治療多發性AK患者的療效比TCA更好。Jansen等[11]開展一項前瞻性隨機分組研究，比較5%氟尿嘧啶乳膏、5%咪喹莫特乳膏、氨基乙酰丙酸甲酯PDT(MAL-PDT)和0.015%丁香酚丁香醇凝膠四種方式治療AK的療效并隨訪12個月，結果顯示5%氟尿嘧啶是最有效的治療方式。該研究為AK臨床治療方法選擇提供可靠的循證醫學證據。

5.3 防曬 防曬一般指通過遮陽傘、遮陽帽、防曬衣、戴墨鏡、口罩以及涂抹防曬產品來達到減少甚至避免紫外線傷害的目的。最常用的方法是使用防曬霜。理想的防曬霜應該能同時防護UVA和UVB，防曬霜在使用過程中最重要的因素是足夠的用量，而非防曬系數。正確防曬能夠延緩皮膚光老化。一項長達4.5年、納入1621人的隨機對照試驗證明年齡小于55歲的人每日使用防曬霜，可以顯著延緩皮膚光老化[12]。該研究為提倡使用防曬霜延緩皮膚光老化提供可靠證據。AP患者更易發生與日光暴露相關的皮膚腫瘤，故應更加注意防曬。

5.4 飲食策略 皮膚具有保護性的內源性抗氧化系統，內源性抗氧化劑如谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)及過氧化氫酶等隨著年齡增長在皮膚中含量降低[13]。內源性抗氧化劑不足可以外源性抗氧化劑補充，此外，食物也可作為重要的外源性抗氧化劑來源。雖然飲食對皮膚老化的長期影響在很大程度上尚未明確，但是證據表明，食物中的抗氧化劑如膠原蛋白肽、多酚類、多糖類如藻類多糖、靈芝多糖、維生素C、維生素E和脂肪酸可以減輕因日曬引起的皮膚老化[14,15]。一項為期15年的前瞻性研究評估了人們所食用食物的總抗氧化能力與皮膚光老化之間的關系。結果顯示對年齡大于45歲的成年人而言，食用高抗氧化劑含量食物的人在15年內的光老化程度比食用低抗氧化劑含量食物的人低10%。由此推測，富含抗氧化劑的飲食可能會延緩45歲以上健康男性和女性的皮膚老化[16]。該研究為抗氧化飲食改善皮膚光老化提供了首個循證醫學證據。

5.5 光電治療 光電治療作為近些年治療皮膚光老化的新起之秀，是治療AP的主要方法之一。針對AP中存在的紅斑、毛細血管擴張等問題，585 nm和595 nm脈沖染料激光(PDL)常能提供更可靠的臨床療效[17]。此外，針對皮膚萎縮變薄、色素改變等問題，強脈沖光、點陣激光等光老化治療手段已在臨床上廣泛應用。強脈沖光發射寬譜的強光，針對皮膚中色素、血管和膠原等多種靶色基，能同時改善光老化皮膚的色素異常、皮膚紋理粗糙、提高皮膚彈性及祛除紅斑、毛細血管擴張等問題[18]；剝脫性和非剝脫性點陣激光則對于皺紋及面部膚色改善療效明確[19,20]。

近年來，以皮秒點陣激光為代表的新技術成為萎縮性光老化治療的全新手段。Gold等[21]通過雙波長532/1064 nm皮秒點陣激光治療19例光老化患者，所有患者均有不同程度的皺紋改善，并觀察到紅斑、膚色的改善。Ge等[22]在一項納入10例光老化患者的試驗中使用透鏡陣列模式的755 nm皮秒翠綠寶石激光，明顯改善患者整體老化程度，其中皺紋的改善程度大于色素。

點陣微針射頻結合射頻和點陣式排列的微針，將射頻能量直接傳遞至治療靶位，針體經過絕緣處理，針尖輸出能量，精確有效地將熱效應集中在真皮層，已被證實可有效改善光老化癥狀[23]。

5.6 其它療法 近年來，富含血小板的血漿(platelet-rich plasma，PRP)注射、脂肪干細胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)移植、外泌體注射等新方法均有研究報道可改善面部光老化，但仍需要更多的臨床研究證實他們的安全性和有效性[24-27]。然而，目前并無研究探索現有的手段治療AP與HP是否存在療效上的差異，故仍需開展更多的試驗研究針對不同亞型的光老化的精準治療方案。

6 小結

皮膚老化是近年來備受關注的話題，萎縮性光老化的正式提出為皮膚光老化開拓了新的研究領域。萎縮性光老化的防治應從多個方面積極展開，日光防護、飲食是其基礎，加強患者健康教育內容并向大眾普及，盡量延緩光老化的發生?？诜燉０酚型蔀榻档桶l生皮膚癌風險的一個手段。AP相關的癌前病變和皮膚癌應給予積極治療；AP其它臨床表現可以通過多種手段，如光電治療等改善。

皮膚老化的機制尚未完全闡明，近來有研究認為不同角蛋白的協調作用影響皮膚的年輕化與老化，表皮重塑：即角蛋白K6和K16和/或K6和K17之間的相互作用，在皮膚老化的過程起到重要作用[28]，但尚未有研究探索角蛋白是否參與調控AP亞型的發生。目前對AP發生的分子機制尚不明確，且研究主要集中在高加索人種，因此對于我國和其他亞洲人群皮膚光老化亞型的研究有待進一步開展。