天皰瘡合并癥的研究進展

曹 珊 楊寶琦

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

天皰瘡是常見的自身免疫性大皰病(autoimmune bullous disease, AIBDs)，以皮膚、黏膜紅斑、水皰、糜爛為臨床特征，直接免疫熒光檢查可發現表皮細胞間IgG和(或)C3沉積，血液中可發現抗橋粒芯糖蛋白(desmoglein,Dsg)抗體。系統給予糖皮質激素和免疫抑制劑、利妥昔單抗是治療天皰瘡的主要方法。作為自身免疫性疾病，天皰瘡容易并發其他免疫相關性疾病，具有病程長、病情易反復等特點。合并癥對于天皰瘡治療和預后尤為重要，需要引起臨床醫生重視。本文對天皰瘡合并癥的研究進展進行了綜述。

1 銀屑病

天皰瘡合并銀屑病的報道逐年增多。Kridin等對1900-2018年期間天皰瘡合并銀屑病的報道病例進行系統性回顧分析，采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale)評價數據質量，使用隨機效應模型進行薈萃分析。共計納入12 238例天皰瘡患者，發現天皰瘡患者合并銀屑病的發生率為2.4%，最終得出天皰瘡與銀屑病間存在顯著相關性的結論，并提示臨床醫生在臨床工作中要提高對兩種合并疾病的認識，避免誤診[1]。一項來自國內的研究通過回顧性分析7例天皰瘡合并銀屑病患者，結果顯示大多數為男性老年患者，且天皰瘡類型主要為落葉型天皰瘡(pemphigus foliaceus, PF)；研究數據表明，銀屑病的治療方式與天皰瘡患者發病無明顯相關性；同時發現糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療天皰瘡合并銀屑病患者有效[2]。Kridin等[3]對銀屑病患者發病過程中發生天皰瘡的風險程度進行了評估，共納入68 836例銀屑病患者和68 836例年齡、性別及種族相匹配的對照組人群，進行大規模的縱向回顧性隊列研究，結果顯示銀屑病患者和對照組人群并發天皰瘡的概率分別為0.14/1000人每年和0.04/1000人每年，銀屑病患者發生天皰瘡的可能性是對照組的3倍以上，最終得出銀屑病患者并發天皰瘡的可能性較正常人群增加的結論。來自臺灣的一項病例對照研究，通過納入1997-2010年1998例天皰瘡患者和7992例對照者，分析兩組人員合并癥的發生概率，結果有8.61%的天皰瘡患者并發銀屑病，得出天皰瘡患者患有銀屑病風險增加的結論，并排除了經藥物或者經紫外線照射治療觸發天皰瘡患者發病的可能性，兩者間的并發機制尚不清楚，尚未發現天皰瘡合并銀屑病的易感基因，但天皰瘡患者的發病年齡和性別可能影響天皰瘡并發其他疾病[4]。

2 神經系統疾病

天皰瘡合并的神經系統疾病報道比較多的是合并帕金森病、癲癇、癡呆癥及多發性硬化。Hsu等[5]在2016年通過對87 039 711例住院患者進行橫斷面研究，包括主要診斷為天皰瘡患者1185例和次要診斷為天皰瘡患者5221例，發現天皰瘡與神經系統疾病相關，其中天皰瘡與帕金森病呈顯著相關，并具有高發生率；在0～17歲的兒童中，天皰瘡與癲癇也呈顯著相關(P=0.003)。2017年來自新加坡的回顧性隊列研究發現天皰瘡和神經系統疾病之間無顯著相關性，但由于該研究樣本量較小，僅包括36例患者，推測結論與樣本量較小受限有關，需要進一步擴大樣本量驗證結論[6]。Hsu等通過對臺灣地區1997-2010年間共1998例天皰瘡患者和7992名健康對照人群進行回顧性分析，僅發現1例天皰瘡患者合并多發性硬化，無統計學意義，未發現天皰瘡合并其他類型神經系統疾病[5]。Kridin等[7]納入2004-2014年間共1985例天皰瘡患者和9874名對照者，通過對以色列人群進行回顧性橫斷面研究，發現天皰瘡合并癲癇患者74例，占天皰瘡總人數的3.7%，而對照組中癲癇發生率為2.1%(OR=1.78，95%CI1.36～2.33)；天皰瘡合并癡呆癥患者622例，發生率31.3%(OR=1.97，95%CI1.77～2.20)；天皰瘡合并帕金森病患者175例，發生率8.8%(OR=2.09，95%CI1.74～2.51)；天皰瘡合并多發性硬化患者2例，發生率僅為0.1%，仍高于對照組的發生率0.01%(OR=1.65，95%CI0.34～8.22)；最終得出天皰瘡與某些神經疾病包括癡呆癥、帕金森病和癲癇存在關聯的結論。由于抗橋粒芯糖蛋白既存在于上皮細胞表面又可在中樞神經系統中表達，上皮細胞和神經元細胞間發生交叉反應的假設并不能很好的解釋兩者的關聯性，因而推測不同種族間的遺傳易感性可能是天皰瘡與帕金森病等神經系統疾病顯著相關的原因之一，需要更深入的研究證實兩者是否存在關聯的分子基礎；但此研究未能明確天皰瘡和多發性硬化癥的相關性，需要更大樣本量進一步縱向研究驗證結論[7]。在臨床工作中對于天皰瘡患者，應當像大皰性類天皰瘡患者一樣[8]，評估其是否合并神經系統疾病，并應早期干預治療。建議多學科聯合治療天皰瘡患者有助于解決復雜的合并癥，以保證最大程度地減少天皰瘡患者的住院率和死亡率[5]。

3 血液系統疾病

除上述疾病外，天皰瘡還可合并血液系統疾病，包括血液系統腫瘤、血友病等。Kridin等[9]通過納入1985例天皰瘡患者和9874例對照組人群，應用Charlson合并癥指數(Charlson comorbidity index)對天皰瘡患者和對照組人群合并癥情況進行積分評價，并將積分定義為無(0分)、輕度(1～2分)和嚴重(3分)，結果顯示伴有嚴重合并癥的天皰瘡患者發生率53.4%，明顯高于對照組41.1%(P<0.01)；應用免疫抑制藥物治療后的天皰瘡患者仍與慢性白血病呈顯著相關，與急性白血病、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征及真性紅細胞增多癥卻無明顯相關性?？紤]一方面是惡性腫瘤可能誘導組織損傷，導致先前從免疫系統隱藏的天皰瘡抗原暴露，繼發自身免疫反應，即表位擴散現象；另一方面由于天皰瘡慢性持續性炎癥反應可能造成凋亡細胞產生抵抗，在環境變化等因素影響下，誘導腫瘤發生了突變，從而促進腫瘤的形成和發展[9]。但Hsu等[5]對美國87 039 711例住院患者進行橫斷面隊列研究，發現天皰瘡患者僅與白血病(OR=1.56，95%CI1.08～2.24)和非霍奇金淋巴瘤(OR=1.52，95%CI1.15～2.03)相關，與其他系統腫瘤未見明顯相關性。目前已證明AIBDs產生的自身抗體是獲得性血友病(Acquired haemophilia,AHA)的危險因素，大約20%的AHA與自身免疫性疾病相關，Maglie等[10]報道了PV患者在臨床緩解期并發AHA的病例，推測糖皮質激素減量過程可能會觸發AHA，并認為AHA可能是AIBDs的一種潛在致死并發癥，建議皮膚科醫生在臨床工作中，對AIBDs患者進行隨訪期間注意監測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)的變化，以便于天皰瘡患者盡早診斷為AHA及更好的改善預后。

4 自身免疫性疾病

天皰瘡作為一種自身免疫性疾病，也可同時并發其他免疫性疾病，如皮肌炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節炎、斑禿、甲狀腺疾病等。天皰瘡合并皮肌炎(dermatomyositis，DM)較少見，Patsatsi等[11]通過對已發表的14篇天皰瘡合并皮肌炎的報道進行回顧性分析，發現天皰瘡合并DM無明顯性別差異，14例中僅4例天皰瘡患者合并無肌病性皮肌炎，2例合并惡性腫瘤包括結腸癌和胃癌；分析天皰瘡合并DM的機制可能與藥物有關，藥物可以充當半抗原，改變抗原結構蛋白進而影響角質形成細胞間的黏附結構，破壞真表皮連接，導致水皰的發生，但是否與潛在的環境因素相關尚未能明確。來自臺灣的研究發現1998例天皰瘡患者中共計13例合并系統性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus，SLE)，發生率為0.65%(OR=2.68，95%CI1.88～10.6)，最終得出天皰瘡與SLE具有顯著相關性的結論[4]。天皰瘡和SLE患者通常具有多個抗原的自身抗體，這表明表位擴散現象可能在發病過程中起到重要作用，自身抗體在炎癥過程中可以暴露靶抗原，誘發進一步的自身免疫反應。通過薈萃分析顯示天皰瘡合并SLE與B細胞驅動機制顯著相關，但具體發病機制仍不清[12]。Chiu等[4]通過大規模臺灣人群研究發現，與對照組相比，天皰瘡患者除更有可能合并銀屑病、SLE外，還可能易合并干燥綜合征和斑禿等免疫性疾病，但天皰瘡易合并斑禿或干燥綜合征僅在女性患者中具有顯著性，具體原因不清。臺灣的研究顯示，1998例天皰瘡患者中共計12例合并斑禿，發生率為0.6%(OR=2.68，95%CI1.26～5.67)，分析結果認為天皰瘡與斑禿有顯著相關性[4]。來自加拿大的一項橫斷面研究，通過數據統計分析認為天皰瘡患者較一般人群發生甲狀腺功能減退、炎癥性腸病和糖尿病的概率高[13]。Parameswaran等[14]通過橫斷面研究和薈萃分析發現PV患者合并類風濕關節炎、甲狀腺疾病和1型糖尿病的發生率明顯高于普通人群，考慮兩者之間可能存在共同的遺傳因素，這可能是免疫性疾病易感性的發病基礎。

5 腫瘤

副腫瘤型天皰瘡(paraneoplastic pemphigus, PNP)屬于天皰瘡的少見類型，發生率約占天皰瘡的5%，最顯著的臨床特征為嚴重的口腔黏膜損害；幾乎所有的PNP患者與腫瘤相關，伴有已知或潛在的良性或惡性腫瘤，在亞洲最常見的腫瘤是Castleman病[15]。

PNP被認為是一種隱匿性腫瘤，與基礎腫瘤相關，其中最常見的是血液系統惡性腫瘤[16]。Ouedraogo等[17]納入144例PNP患者進行回顧性研究，發現PNP患者合并惡性血液腫瘤(hematological malignancies, HMs)伴有高死亡率，死亡率約為57%，以非霍奇金淋巴瘤(52.78%)、慢性淋巴細胞白血病(22.92%)、Castleman病(18.6%)和系統惡性腫瘤(5.7%)為主，大多數患者在確診為惡性血液腫瘤相關性PNP后的第一年內死亡，且PNP合并HMs死亡率極高。Ito等[18]報道了首例B細胞慢性淋巴細胞白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia, B-CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)相關性PNP患者。Taintor等[19]報道了CLL相關的IgA-PNP天皰瘡的病例，推測發病機理可能是腫瘤細胞異常調節細胞因子如上調白介素-6等，從而誘導自身抗體產生而致病。Kridin等[9]通過對2004-2012年的1985例天皰瘡和9847名對照人群比較17種惡性腫瘤的發生率，結果發現天皰瘡合并食管癌(OR=2.90，95%CI1.1～7.4)和喉癌(OR=2.0，95%CI1.0～4.1)發生率明顯高于對照組，天皰瘡與其他惡性腫瘤間無明顯相關性；提示臨床醫生對于天皰瘡患者應當警惕喉部和食道惡性腫瘤的發生，避免延誤治療。Wang等[20]對58例PNP患者進行肌力等級和實驗室檢查，發現39%的PNP患者患有肌無力，其中35%患者被診斷為重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)，因此認為MG是PNP的并發癥；伴有呼吸困難癥狀的PNP患者體內抗乙酰膽堿受體(autoantibodies against acetylcholine receptor,AchR)及抗乙酰膽堿酯酶受體(acetylcholinesterase,AChE)均顯著表達，MG合并PNP具體發病機制有待進一步研究。

6 其他

天皰瘡作為一種慢性炎癥性皮膚病，還可誘發呼吸系統疾病如間質性肺炎。天皰瘡治療時使用糖皮質激素可產生庫欣綜合征、骨質疏松等不良反應。

天皰瘡合并間質性肺炎(interstitial lung disease，ILD)罕見，Bai等[21]報道了1例女性PV患者合并ILD，自行停用潑尼松后PV復發，2個月后被確診為合并ILD，因而推測PV病情加重或者復發可能是導致合并ILD的直接原因，PV合并ILD對糖皮質激素治療反應良好，預后相對較好；研究還發現血清鐵蛋白和白介素18水平與PV合并ILD患者的病情活動度平行，但具體發病機制尚不明確。Hsu等[5]通過對美國87039711例住院患者進行橫斷面研究，發現與天皰瘡患者合并癥呈強相關的疾病分別為庫欣綜合征(OR=17.23，95%CI2.16～2.98)、腎上腺功能不全(OR=4.08，95%CI1.71～9.73)、黏膜炎(OR=17.19，95%CI7.73～38.22)、皰疹病毒感染(OR=7.98，95%CI3.62～17.62)、真菌感染(OR=4.02，95%CI2.46～131.88)及汗腺炎(OR=5.34，95%CI1.33～21.43)，且伴有并發癥的天皰瘡患者死亡率明顯高于非伴合并癥者，需要引起臨床工作者對天皰瘡患者合并癥的警惕。Chovatiya等[22]通過對美國2006-2012年4506例天皰瘡和8864例BP患者進行橫斷面研究，經多變量邏輯回歸分析天皰瘡患者與骨量減少(OR=2.20，95%CI1.59～3.05)與骨質疏松(OR=2.54，95%CI2.16～2.98)、骨軟化(OR=29.7，95%CI4.05～217.83)、病理性骨折(OR=1.52，95%CI1.22～1.88)相關；與BP患者合并癥對比，發現天皰瘡發生骨量減少、骨質疏松和骨折的機率更高；并且還發現長期使用糖皮質激素的天皰瘡患者發生骨質疏松和骨折的機率最高，尤以尺骨和橈骨為骨折高發部位。此外，Heelan等[23]還通過對天皰瘡患者橫斷面分析發現，除上述合并癥外，天皰瘡還可合并克羅恩病、白癜風、白內障、青光眼、心臟病等疾病[24-26]，具體發病機制尚不清楚，需進一步探究。

7 結語

綜上所述，天皰瘡好發于中年人，天皰瘡疾病本身及治療可能并發多系統疾病。這提醒醫生和患者應充分認識天皰瘡的并發癥，爭取早期發現和預防，必要時多學科綜合治療，改善患者的預后，延長患者的壽命。但天皰瘡眾多合并癥的發病機制還有待進一步研究。