2型糖尿病心血管并發癥早期臨床檢測指標的研究進展

高 丹，李 甜，楊 繼，張運嬌，趙英強

2型糖尿病發病率逐年升高，嚴重威脅和影響人類的生命健康和生存質量，造成的社會負擔越來越重。2017年全球用于糖尿病的醫療總支出達7 270億美元，全球已有4.25億糖尿病病人；根據2017年第8版全球糖尿病地圖預測2045年全球糖尿病成年病人可能增加至6.29億人[1]。約半數以上糖尿病病人死亡與糖尿病心血管并發癥有關[2]，且在降糖治療過程中，盡管血糖得到了有效控制，但部分糖尿病病人存在“代謝記憶”現象，心血管并發癥發展仍在繼續[3]。動脈粥樣硬化是心血管并發癥的病因，然而由于微血管、自主神經和大血管病變同時累及心臟，常導致心血管并發癥初期臨床表現不典型，無法得到快速準確的診斷，且介入、影像學等診斷技術普及程度低，不能早期及時發現心血管并發癥，常延誤臨床診斷和治療。若通過其他普及廣、創傷小、經濟負擔輕的臨床指標及時發現心血管并發癥，早期治療對改善2型糖尿病病人預后、防治心血管并發癥具有重要的臨床價值?，F對2型糖尿病心血管并發癥早期臨床檢測指標的研究進展進行綜述。

1 糖基化產物指標

空腹血糖、餐后2 h血糖、血糖波動及糖化血紅蛋白等是2型糖尿病的常規檢測指標。段建芳等[4]以2型糖尿病病人為研究對象，根據是否伴有大血管并發癥分為大血管并發癥組(66例)和無大血管并發癥組(76例)，記錄實驗室指標及動態血糖監測(CGM)資料，結果顯示大血管并發癥組高血糖時間百分比、低血糖發生率、平均血糖波動幅度、餐后2 h血糖均高于無大血管并發癥組(P<0.05或P<0.01)；Spearman相關性分析結果顯示大血管并發癥與高血糖時間百分比、低血糖發生率、平均血糖波動幅度、餐后2h血糖呈正相關。

2 促凝指標

糖尿病病人血漿滲透壓增高，持續血糖、血脂、纖維蛋白增高，造成血小板黏附聚集，這種血液高凝狀態在糖尿病血管并發癥的進程中發揮著重要的作用。因此，通過生物標記物可篩查心血管并發癥。

2.1 D-二聚體 D-二聚體可特異性反映繼發性纖維蛋白溶解活性。Soares等[5]通過檢測2型糖尿病女性病人D-二聚體水平，結果顯示有頸動脈斑塊的病人D-二聚體水平高于無頸動脈斑塊的病人，提示血漿D-二聚體水平與動脈粥樣硬化斑塊形成有關。Nwose等[6]將343例病人分為正常對照組、糖尿病家族史組、糖尿病前期無心血管疾病組、糖尿病前期有心血管疾病組、糖尿病無心血管疾病組、糖尿病伴有心血管疾病組和單純心血管疾病組；結果顯示：D-二聚體水平與糖尿病和心血管并發癥呈正相關。

2.2 血漿組織型纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1) PAI-1通過阻止組織纖維溶酶原激活物(t-PA)，有效抑制纖溶酶形成，導致纖維蛋白降解減少，形成高凝狀態。Verkleij等[7]分析伴有或不伴有心血管并發癥的2型糖尿病病人PAI-1水平，結果顯示PAI-1水平與心血管并發癥呈正相關。

2.3 糖基化產物與促凝指標聯合檢測 聯合檢測有助于預測發生心血管并發癥。劉貞[8]通過檢測110例2型糖尿病病人糖化血紅蛋白、糖化白蛋白水平，發現糖化血紅蛋白、糖化白蛋白水平升高導致血流動力學改變及并發癥發生率上升，與糖尿病并發癥發生率呈正相關(r=0.897，P=0.000；r=0.265，P=0.014)。趙巧玉等[9]選擇146例糖耐量正常病人及165例糖尿病病人進行研究，分為對照組及糖尿病組，檢測糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白及纖維蛋白原；結果顯示糖尿病組各項指標高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；發生血管并發癥病人各項指標高于無血管并發癥病人，差異有統計學意義(P<0.05)。提示糖化血紅蛋白和糖化血清蛋白可反映血糖是否得到有效控制，而纖維蛋白原水平升高說明糖尿病病人發生血液高凝、血小板及血管內皮細胞活化等情況，并發癥處于危險狀態，因此，采用聯合檢測方式對反映病情發展具有重要意義。李強[10]研究顯示，聯合檢測D-二聚體對糖尿病及其并發癥的防治及預后具有重要的意義。

3 炎癥指標

炎癥反應是心血管疾病及糖尿病的共同病理改變之一，多種炎性介質均與糖尿病及心血管疾病相關，探討三者之間的關系，可評估炎癥反應與糖尿病心血管并發癥的發生風險。80%的2型糖尿病病人同時伴隨炎癥反應癥狀，糖尿病病人脂肪、肌肉等組織可見促炎細胞浸潤，白細胞介素-6(IL-6)和C反應蛋白(CRP)等炎性因子增加，這種慢性炎癥存在于局部或遍布全身[11]。炎癥反應與心血管疾病存在明顯相關性，炎性因子在血管平滑肌中合成及釋放，促進了動脈粥樣硬化的發生及發展[12]。因此，通過檢測炎癥指標變化，可了解2型糖尿病的發展變化[13]。鄧文成等[14]將155例2型糖尿病病人分為糖尿病無血管病變組和糖尿病伴血管病變組，測定血清淀粉樣蛋白A(SAA)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和IL-6水平；結果顯示，2型糖尿病伴血管病變組與2型糖尿病無血管病變組SAA、IL-6和hs-CRP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，SAA、IL-6和hs-CRP對2型糖尿病血管病變病人具有診斷意義。

4 甲狀腺功能

糖尿病病人亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)發病率是非糖尿病病人的2～3倍[15-16]。李菁爽[17]通過對60例糖尿病病人分析發現，甲狀腺功能減退病人更易患心血管并發癥。張衛星等[18]將2 328例2型糖尿病病人根據促甲狀腺素水平進行分層，采用Logistics多元回歸分析發現，甲狀腺功能減退是2型糖尿病病人心血管疾病的獨立危險因素，且合并高水平促甲狀腺素的病人心血管疾病發生風險更高。

5 尿 酸

嘌呤代謝障礙導致血尿酸升高，高尿酸血癥是動脈粥樣硬化心血管疾病的危險因素之一，對2型糖尿病病人預后有重要影響[19]。李尚華[20]將200例2型糖尿病病人分為正常血尿酸水平組(100例)和高血尿酸水平組(100例)，分析兩組尿酸水平與血管并發癥關系；結果顯示：高血尿酸水平組2型糖尿病病人糖尿病冠心病發生率高于正常血尿酸水平組(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析顯示，高血尿酸水平是2型糖尿病病人糖尿病冠心病的危險因素。譚昭等[21]觀察892例2型糖尿病慢性血管并發癥病人[包括冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)]血尿酸水平；結果顯示血尿酸水平與CAD發生率呈正相關；多因素邏輯回歸分析顯示，病人血尿酸水平可獨立預測CAD發生風險，尿酸水平可作為2型糖尿病病人CAD等慢性血管并發癥發生風險的可信預測標志物。

6 頸動脈內膜-中層厚度(CIMT)、血清同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy可損傷血管內皮細胞、刺激血管平滑肌細胞增生、增加血小板黏附聚集性、促進血栓形成，是動脈粥樣硬化及心血管疾病的重要危險因素。動脈粥樣硬化早期表現為CIMT增加，CIMT改變與高血壓、冠心病發生密切相關，是判斷冠心病的獨立危險因素[22]。聶偉明等[23]將139例2型糖尿病病人分為糖尿病無并發癥組(38例)、糖尿病合并視網膜病變組(31例)、糖尿病合并腎病組(34例)、糖尿病合并冠心病組(36例)，選取同期健康體檢者作為對照組(52名)，測定各組血清Hcy水平并進行比較；結果顯示：糖尿病無并發癥組及糖尿病合并各種并發癥組Hcy水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，其中糖尿病合并冠心病組Hcy水平最高?？梢奌cy與糖尿病冠心病并發癥發生密切相關，是糖尿病冠心病并發癥的重要預測因子。張蕊等[24]將120例2型糖尿病病人根據是否合并大血管病變分為兩組，比較兩組CIMT、Hcy、尿酸指標差異；將2型糖尿病合并大血管病變組再分為CIMT輕度增厚(A1)、中度增厚(A2)、重度增厚(A3)3組，比較各組Hcy水平差異，并對糖尿病大血管病變的獨立危險因素進行Logistic回歸分析，結果顯示2型糖尿病合并大血管病變病人尿酸、Hcy水平高于無大血管病變病人(P<0.05)；大血管病變發病率隨著Hcy水平升高而升高(P<0.05)；CIMT中度和重度增厚病人Hcy含量高于輕度增厚病人(P<0.05)，2型糖尿病病人血清Hcy水平與CIMT呈正相關(r=0.179，P<0.05)；尿酸、Hcy是2型糖尿病病人大血管病變的獨立危險因素；Hcy是CIMT增厚的獨立危險因素。檢測2型糖尿病病人Hcy水平、CIMT對預防心血管并發癥具有重要的指導意義。

7 血清總膽紅素

膽紅素是一種內源性強抗氧化劑，具有抗氧化、清除自由基、脂質溶解、抗炎、免疫抑制等作用[25]，在動脈粥樣硬化和斑塊形成過程中發揮著重要作用。申金付等[26]將209例2型糖尿病病人分為無血管病變組(2型糖尿病組，76例)、微血管病變組(MV組，64例)及微大血管病變組(M+LV組，69例)，分析各組臨床資料及生化指標；結果顯示，與2型糖尿病組比較，MV組總膽紅素水平降低(P<0.05)，M+LV組總膽紅素水平降低(P<0.05)；與MV組比較，M+LV組總膽紅素降低(P<0.05)?；貧w分析顯示，2型糖尿病組、MV組及M+LV組總膽紅素逐漸降低。由此可見，血清總膽紅素與2型糖尿病病人血管并發癥發生相關。

8 動態心電圖(Holter)

冠狀動脈造影手術雖然是診斷冠心病的金標準，但在診斷冠狀動脈痙攣、微血管病變、X綜合征方面具有一定的局限性。微血管病變是糖尿病冠心病的特點之一。因此，利用Holter可彌補冠狀動脈造影的不足之處[27]。近年來關于這方面的臨床研究較少，證據不足。

9 幽門螺旋桿菌

隨著對幽門螺旋桿菌認識的深入，流行病學研究顯示，幽門螺旋桿菌與胃腸道外疾病包括心血管系統疾病關系密切，且幽門螺旋桿菌感染與糖尿病發生動脈粥樣硬化有關。王有順[28]將116例2型糖尿病病人分為幽門螺旋桿菌陽性組(54例)和幽門螺旋桿菌陰性組(62例)，結果顯示幽門螺旋桿菌陽性組血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和內皮素水平均明顯高于幽門螺旋桿菌陰性組，血清高密度脂蛋白膽固醇水平和心血管病發生率均低于幽門螺旋桿菌陰性組(P<0.05)。幽門螺旋桿菌感染導致2型糖尿病病人血脂代謝異常，增加糖尿病并發癥發生率。因此，篩查幽門螺旋桿菌感染可簡單預測心血管并發癥發生風險，根除幽門螺旋桿菌感染治療可輔助降低心血管并發癥發生率。

10 25羥維生素D3[25(OH)D3]

李曉琴[29]將113例糖尿病病人根據有無并發癥分為無并發癥組(62例)和并發癥組(51例)，并選取同期體檢健康者(56名)作為健康對照組，收集三酰甘油、糖化血紅蛋白和25(OH)D3等生化指標；Logistic回歸分析顯示：三酰甘油、糖化血紅蛋白和25(OH)D3是糖尿病并發癥的獨立危險因素，降低血脂、血糖水平，適量補充25(OH)D3有助于糖尿病及其并發癥的防治。

11 血清人類軟骨糖蛋白39(YKL-40)和補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白3(CTRP-3)

汪慧卉等[30]將80例2型糖尿病病人根據有無心血管并發癥分為2型糖尿病合并心血管并發癥組(50例)和2型糖尿病無心血管并發癥組(30例)，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清YKL-40和CTRP-3水平，結果顯示2型糖尿病合并心血管并發癥組YKL-40水平高于2型糖尿病無心血管并發癥組(P<0.05)，CTRP-3水平低于2型糖尿病無心血管并發癥組(P<0.05)；Logistic回歸分析結果顯示，YKL-40水平升高是2型糖尿病病人發生心血管并發癥的危險因素(P<0.05)，血清CTRP-3水平升高是2型糖尿病病人心血管并發癥的保護因素(P<0.05)。采用受試者工作特征曲線下面積(AUC)評估血清YKL-40、CTRP-3對2型糖尿病心血管并發癥的診斷價值，結果表明：血清YKL-40和CTRP-3診斷心血管并發癥的AUC分別為0.955和0.974，兩者聯合檢測診斷心血管并發癥的AUC為1.000。說明血清YKL-40和CTRP-3是2型糖尿病病人發生心血管并發癥的影響因素，兩者聯合檢測對2型糖尿病病人發生心血管并發癥的診斷價值較高。

12 小 結

綜上所述，通過檢測血糖波動指標、炎癥指標、尿酸水平等其他臨床指標可預測心血管并發癥的發生風險，且這些指標是以血漿或體表非入侵方式收集，易普及，經濟負擔輕，相較于介入、影像學等診斷技術，滿足了對糖尿病心血管并發癥早期檢測的需求，適合長期臨床管理。目前對單一檢測指標與2型糖尿病并發癥相關性研究較多，缺乏特異性及多項指標聯合預測心血管并發癥的研究。某些指標單獨存在不能預測心血管并發癥風險，但與其他指標聯合應用預測能力提高。因此，應積極尋找診斷2型糖尿病心血管并發癥指標并確定參考范圍及適用范圍，開展多個指標聯合檢測預測心血管并發癥的研究，對篩查和治療2型糖尿病心血管并發癥具有重要的臨床價值。