美羅培南的藥動學/藥效學研究及治療藥物監測研究進展Δ

連雯雯，陳文倩，閻 雨，周 圍，李朋梅#，張相林#

(1.中日友好醫院藥學部，北京 100029； 2.國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022)

美羅培南為第2代碳青霉烯類抗菌藥物，能夠穿透大多數革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的細胞壁，與細菌的青霉素結合蛋白結合，抑制肽聚糖(細菌細胞壁主要成分)的合成，達到殺菌效應。美羅培南對需氧或厭氧的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌包括多重耐藥菌及銅綠假單胞菌均有強大的抗菌作用，尤其是抗革蘭陰性菌效果突出，臨床上主要用于治療肺炎等呼吸系統感染、腹膜炎等腹腔感染、尿路感染、生殖系統感染以及皮膚軟組織感染等多種疾病，是嚴重感染的一線治療藥物，包括病原菌尚未查明的免疫缺陷患者的中重度感染、需氧菌和厭氧菌混合感染的重癥患者以及多重耐藥革蘭陰性菌所致嚴重感染[1-3]。

根據全國抗菌藥物臨床應用監測網數據，2011—2019年多數類別抗菌藥物包括第3代頭孢菌素、氟喹諾酮類抗菌藥物的使用強度降低，碳青霉烯類抗菌藥物的使用強度升高。隨著臨床的廣泛應用，美羅培南耐藥菌株逐漸增加，為提高美羅培南的抗感染療效、降低細菌耐藥率，有必要了解其藥動學、藥效學特點，并根據患者的治療藥物監測結果對其用法、用量進行調整。本文將對美羅培南臨床應用的藥動學、藥效學及治療藥物監測等研究進展進行概述，為臨床安全、有效地應用美羅培南提供理論基礎。

1 美羅培南的藥動學研究

給予健康者美羅培南1 g，經30 min靜脈滴注，藥物峰濃度(Cmax)為53.10 μg/ml，血漿蛋白結合率約為2%，藥物容易滲入多種體液和組織中；消除半衰期(T1/2)約為1 h，血漿清除率和腎清除率分別為16.70和11.70 L/h。美羅培南主要通過腎小球濾過，經腎臟排泄，約54%～79%以原形從尿液排出，19%～27%以無活性代謝產物從糞便排出[4]。美羅培南呈線性藥動學特征，連續給藥時的藥動學與單次給藥時幾乎相同，無蓄積性。

美羅培南的血漿蛋白結合率較低，藥物進入人體內后廣泛分布于包括腦脊液在內的多種組織和體液內，并達到有效濃度。腹腔手術前給予患者美羅培南1 g，經30 min靜脈滴注，結果顯示，美羅培南在給藥后1 h可滲透進入腹腔組織和腹膜液，其腹膜液中的濃度為12.2 μg/ml(約為血漿濃度的45%)[5]。婦科手術前給予患者美羅培南500 mg，經30 min靜脈滴注，美羅培南在1 h內可快速滲透進入婦科組織，藥物濃度約為1.9～8.5 μg/ml，1 h時腹腔液中美羅培南濃度約為8.8 μg/ml[6]。肺部手術前給予患者美羅培南1 g，其在肺組織、支氣管黏膜和胸膜組織內的濃度在1 h時達到峰值，峰濃度分別為3.9、6.6和2.8 μg/ml，且給藥后1～5 h內其在肺組織、支氣管黏膜內的濃度變化不大[7]。給予患者美羅培南1 g，靜脈滴注5 min，其在皮膚水泡液的濃度在1 h達到峰值，為55.6 μg/ml[8]。多項研究結果說明，美羅培南可快速滲透進入多種組織器官及組織液內，并達到較高濃度，為其發揮抗菌作用提供物質基礎[9]。

1.1 特殊人群

1.1.1 腎功能損傷患者：美羅培南主要經腎臟排泄，因此，當患者腎功能受損時，可能需要調整給藥劑量。在一項腎功能損傷患者的藥動學研究中，給予美羅培南500 mg靜脈滴注30 min，結果顯示，Ⅰ組患者(肌酐清除率>50 ml/min)的半衰期為1.54 h，Ⅱ組患者(肌酐清除率為30～50 ml/min)的半衰期為3.36 h，Ⅲ組患者(肌酐清除率<30 ml/min)的半衰期為5.00 h，可見美羅培南的半衰期與腎功能損傷程度成正比，需要血液透析患者的T1/2增加約10倍[10]。肌酐清除率是反映腎功能的重要指標，可作為調整美羅培南給藥劑量的重要參數。當肌酐清除率<51 ml/min時，需要減少美羅培南的日劑量：(1)肌酐清除率為25～51 ml/min，給藥劑量不作調整，給藥間隔調整為12 h；(2)肌酐清除率為10～24 ml/min，給藥劑量減少50%，給藥間隔調整為12 h；(3)肌酐清除率<10 ml/min，給藥劑量減少50%，24 h給藥1次[9]。當患者腎功能損傷至無法完成機體的生理需求，出現嚴重的水和電解質紊亂時，需要采取腎臟替代治療以部分或全部替代腎臟功能，臨床上腎臟替代治療主要為透析治療。透析治療的模式、濾過膜的材料、面積、吸附性及透析液流速等因素會對美羅培南的藥動學產生影響。進行連續性靜脈-靜脈血液濾過的急性腎衰竭患者，單次給予美羅培南后，美羅培南的清除率接近腎功能正常者[11]；而多次給予美羅培南500或1 000 mg(時間間隔8或12 h)，連續性靜脈-靜脈血液濾過可以增加患者機體對美羅培南的清除率，約占機體總清除率的50%，但與腎功能正常者比較，美羅培南的T1/2顯著延長(約8.7 h)、清除率顯著降低(為3.12 L/h)[12]。此外，研究結果顯示，連續性腎臟替代治療對患者美羅培南藥動學的影響有較大的個體差異，引起美羅培南谷濃度和清除率大范圍波動，波動范圍分別為6.7和2.5倍[13-14]，進而對最低抑菌濃度(MIC)>2 mg/L病原菌的達標率(100%T>MIC)<90%[15]。因此，推薦對腎臟替代治療患者進行血藥濃度監測，并根據監測結果調整美羅培南給藥方案，在提高療效的同時降低耐藥和不良反應的發生率[16-17]。

1.1.2 肝功能損傷患者：當患者的肝功能損傷時，無需調整美羅培南的給藥劑量。研究結果顯示，肝硬化患者重復使用美羅培南后，其藥動學參數與肝功能正常者相近，提示肝功能損傷對美羅培南的代謝、排泄等無影響[18]。

1.1.3 老年患者：隨著年齡增大，器官功能減退，藥物的體內代謝動力學可能受到影響。有研究以不同年齡段(青年、老年)男性為研究對象，分別單次給予美羅培南500 mg靜脈滴注，結果提示，老年患者的美羅培南腎清除率顯著降低[19-21]；研究結果顯示，在多次給予老年患者美羅培南后，即刻血藥濃度和6 h后血藥濃度顯著高于理論值，且半衰期為3.3 h，提示衰老過程伴隨的腎功能降低可能是影響美羅培南清除的主要原因[21]。因此，老年患者使用美羅培南時，不能僅依靠健康人的藥動學來制定給藥方案，應該根據腎功能(詳見“1.1.1”)或血藥濃度監測結果調整用藥劑量或者給藥間隔。

1.1.4 嬰幼兒及兒童患者：嬰幼兒及兒童是一個特殊的群體，機體各組織器官的功能尚未發育完全，影響藥物代謝各個過程。一項研究以不同年齡段的嬰幼兒及兒童為對象，單次給予美羅培南靜脈滴注，結果發現，6～12歲組兒童的美羅培南T1/2為0.8 h，而2～5個月組嬰幼兒的美羅培南半衰期顯著延長(為1.7 h)；且美羅培南的清除率與肌酐清除率呈正相關，體重和年齡是影響肌酐清除率的重要協變量，進而影響美羅培南的清除率[22-25]。由于美羅培南可以滲透進入腦脊液，因此，美羅培南可以用于治療兒童中樞神經系統感染。目前，美羅培南被推薦用于>3個月的兒童患者，推薦每8 h的劑量為10、20和40 mg/kg(靜脈滴注30 min)，根據感染程度調整劑量，最大劑量不超過2 g/8 h；體重>50 kg的兒童，按照成人用法、用量給藥。

2 美羅培南的藥效學研究

美羅培南屬于時間依賴性抗菌藥物，其發揮殺菌作用需要一定的藥物濃度(致病菌的MIC)并維持較長時間，通常用濃度高于MIC的維持時間占給藥間隔的比例(即%T>MIC)來表示。當血藥濃度>4～5倍MIC時，提高其濃度未必增加殺菌效應，而延長有效濃度的暴露時間(即提高%T>MIC)可以顯著增加抗菌效應[26]。當%T>MIC>20%時，可抑制細菌生長；當%T>MIC>40%時，可有較好的殺菌效應；對于重癥感染、耐藥菌株感染以及多種細菌合并感染，要求%T>MIC>90%，甚至達到100%。

臨床上，美羅培南的常用給藥方案是將美羅培南0.5～1.0 g溶于>100 ml溶劑中，經30 min靜脈滴注，給藥間隔通常為6～12 h。上述傳統的靜脈滴注方案可以保證美羅培南在短時間內達到較高的血藥濃度，發揮抗菌作用。但是，美羅培南的T1/2短，血藥濃度很快降低，并使%T>MIC降低，影響其抗菌作用。增加給藥劑量、延長靜脈滴注時間都可以安全、有效地提高美羅培南的%T>MIC，增強殺菌效果[27]。

在一項研究中，美羅培南靜脈滴注1 000 mg，每8 h給藥1次(滴注30 min)，結果顯示，在北美洲，對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動菌在40%T>MIC時的達標率分別為100%、100%和88%；在南美洲，對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌的達標率為98%～100%，對鮑曼不動菌的達標率為73%[28]。對于肺囊泡性纖維化患者的急性惡化，給予美羅培南2 000 mg靜脈滴注(滴注3 h)，可使達標率(40%T>MIC)達到83%，未達標患者的MIC較高(8 mg/L)，且患者對增加劑量、延長滴注時間的耐受性好，未見不良反應[29]。

研究結果表明，對于敏感的致病菌(MIC<4 μg/ml)，美羅培南1 000 mg靜脈滴注(30 min)，每8或12 h給藥1次，可以實現>90%的達標率(40%T>MIC)，滿足其臨床藥效需求；對于不敏感的致病菌(MIC≥4 μg/ml)，達標率遠<90%，將靜脈滴注時間由30 min延長至2或3 h，可顯著提高%T>MIC，改善治療效果[26，30-35]，而縮短給藥間隔(由8 h縮短至6 h)對于提高臨床治療效果并無顯著影響[36]。應用蒙特卡洛模擬方法探究美羅培南的達標率(以40%T>MIC、60%T>MIC和80%T>MIC為靶標)與美羅培南的不同給藥方案(0.5 g，每8 h給藥1次；1 g，每8 h給藥1次；2 g，每8 h給藥1次)、滴注時間(0.5、1、2、4和6 h)和不同MIC(0.125～64 mg/L)的關系，研究結果發現，并非所有菌株都可以通過延長滴注時間獲得較高的達標率，美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次的方案對MIC為2～4 mg/L，1 g，每8 h給藥1次的方案對MIC為4～8 mg/L，2 g，每8 h給藥1次的方案對MIC為8～16 mg/L的菌株宜采用延長輸注給藥法，其他不宜采用延長輸注給藥法[37]。

延長輸注給藥法的弊端在于降低Cmax、延長達峰時間，這對重癥感染患者是不利的。針對重癥感染、急需美羅培南快速起效的患者，可以將延長輸注給藥法進一步優化，分為兩步，第1步先將負荷劑量藥物快速滴注(約滴注30 min)，使血藥濃度快速達峰，盡快產生殺菌效果；第2步將維持劑量藥物在2.5 h內緩慢滴注，從而使血藥濃度較長時間維持在MIC以上，延長%T>MIC，最大限度發揮藥效。研究結果發現，相比于傳統靜脈滴注法，美羅培南的兩步法給藥方案可以顯著降低重癥感染患者的體溫、白細胞計數、降鈣素原水平和序貫器官衰竭評估評分，顯著提高病原菌清除率和治愈率，有助于重癥感染患者的治療和預后[38]。

3 美羅培南的治療藥物監測

嚴重感染或者伴隨其他病理狀態的患者，機體對美羅培南的分布、代謝和排泄等過程產生不同的影響。主要包括以下3點：(1)表觀分布容積增加。嚴重感染易造成低蛋白血癥，促進毛細血管滲漏，同時稀釋了抗菌藥物，導致血藥濃度未達標。(2)清除率改變。膿毒癥患者往往伴隨較多的干預措施，如連續性腎臟替代治療、體外膜氧合作用等，這些措施往往會使抗菌藥物清除過多或者過少。(3)美羅培南給藥方案的差異性。傳統靜脈滴注法、延長輸注給藥法和兩步法等給藥方案具有一定的差異性。鑒于美羅培南的不良反應少、安全性高，對該藥進行血藥濃度監測的主要目的是優化給藥方案，提高%T>MIC，實現藥效學達標，以達到提高治療效果、延緩細菌突變的目的[39]。

由于美羅培南毒性低、副作用少，對濃度上限沒有要求，因此，谷濃度(連續給藥至少3次后，于下次給藥前5 min采取靜脈血檢測)為較好的監測指標。研究結果發現，患者的美羅培南谷濃度高達52.97 μg/ml時，也未見相關藥品不良反應[40]?？紤]到美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，當其濃度達到4～5倍MIC時，升高濃度也不會增加抗菌效果，因此，可以將谷濃度上限設為5倍MIC，并根據藥動學/藥效學目標值設定其治療藥物監測的谷濃度范圍。

美羅培南的穩定性差，采集血樣后可于2～6 ℃保存6 h，室溫(19～22 ℃)保存4 h，37 ℃保存0.5 h，因此，建議臨床采集血樣、樣本轉運等過程盡量維持溫度在2～6 ℃，并盡快進行樣品處理和檢測，從而保證美羅培南檢測結果的準確性。目前，文獻報道的美羅培南血藥濃度監測方法主要有高效毛細管電泳法[41]、高效液相色譜法[42]、超高效液相色譜法[43-44]、反相高效液相色譜法[45]和超高效液相色譜-質譜法[46]等，上述方法在靈敏度和專屬性方面存在一些差異。高效液相色譜法用于血藥濃度監測的主要問題在于，美羅培南的提取方法回收率低，且檢測時間長，不適于大批量樣品的檢測；而高效液相色譜-質譜法具有較高的靈敏度、較強的抗干擾能力，且分離時間短、進樣體積小，因而被廣泛用于體內藥物濃度檢測。

中日友好醫院(以下簡稱“我院”)已建立超高效液相色譜-質譜法用于人血漿亞胺培南和美羅培南的濃度測定，以美羅培南-D6為內標，血漿樣本經乙腈沉淀蛋白、二氯甲烷液液萃取，經Acquity UPLC BEH-C18柱(2.1 mm×50 mm，1.7 μm)，采用流動相(含0.1%甲酸的水和含0.1%甲酸的乙腈)梯度洗脫，應用多離子反應模式進行分析，可同時分析亞胺培南和美羅培南的濃度。該方法的定量下限為0.39 μg/ml，在0.39～50 μg/ml范圍內呈線性，專屬性強且穩定性良好，目前我院已應用該方法廣泛開展亞胺培南和美羅培南的血藥濃度測定[46]。有研究在加強監護病房患者治療期間，使用超高效液相色譜-質譜法監測美羅培南濃度，通過對用藥劑量和頻次進行調整，使其%T>MIC穩步達到理想水平，進而感染得到控制，充分證明該方法的穩定、準確、快速、可靠[47]。

4 小結

早期、有效的抗菌藥物治療是影響感染患者臨床治療效果的關鍵因素，否則將可能會誘發細菌耐藥并導致治療失敗。美羅培南由于其抗菌譜廣、抗菌作用強、不良反應少、耐藥率低和經濟成本低等優點，在臨床上的應用范圍廣泛，并對多部位感染均具有較高的臨床治療率?；颊叩牟煌?、病理狀態可能會對美羅培南的藥動學過程產生影響，進而影響其血藥濃度，或者不同患者感染致病菌的敏感性(MIC)不一致，都可能導致常規給藥方案不能達到預期的治療目的。因此，根據患者的病理特征、血藥濃度及致病菌的敏感性調整給藥方案，對于充分保證治療效果、降低耐藥率有非常重要的臨床價值，值得廣大醫藥工作者深入探究。