皮質腦電圖μ節律及慢皮質電位術中定位運動區皮質的方法研究

周思捷 唐慶龍 姜濤 楊瑞鑫 戰俁飛 劉永超 朱小艷 白紅民

腦功能區病變術中精準定位感覺或運動區皮質是避免患者術后發生神經功能障礙的重要監測方法［1］。直接電刺激（DES）是目前術中腦功能區定位的“金標準”，但同時也存在誘發癲發作和后放電所致假陽性定位等風險［2］。本研究團隊的既往觀察表明，不同頻段的皮質腦電圖（ECoG）節律與特定神經功能存在相關性，其中以μ節律和慢皮質電位（SCP）的事件相關去同步化（ERD）現象與運動事件密切相關，二者在運動前后的ERD變化幅度最大，可反映大腦中央區激活或失活狀態，具備術中定位運動區皮質的特點［3?4］。為了進一步分析μ節律和慢皮質電位節律定位運動區的特點與可操作性，本研究以直接電刺激為“金標準”，對μ節律和慢皮質電位的運動前后ERD值變化進行對比分析，以驗證其定位運動區皮質的敏感性和特異性。

對象與方法

一、研究對象

1.納入與排除標準 （1）術前影像學檢查提示病變位于運動區，且病灶局限，符合神經外科手術適應證。（2）年齡18～70 歲。（3）自愿接受手術并簽署知情同意書。（4）能夠理解配合進行術中握拳任務。（5）排除伴有嚴重神經功能障礙者。

2.一般資料 根據上述納入與排除標準，選擇2017年6月至2019年6月在解放軍南部戰區總醫院神經外科施行喚醒手術且病變累及運動區的患者共8例，男性4例，女性4例；年齡29～53歲，平均42.38歲。臨床表現為癲發作2例、頭痛3例、輕度神經功能障礙3例（肢體輕癱2例、肢體麻木1例）；術前MRI檢查顯示病變位于左側3例（額葉2例、額顳葉1例），右側5例（頂葉3例、顳島葉1例、額頂葉1例）。術后病理診斷為膠質母細胞瘤［異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型］2例、間變型星形細胞瘤（IDH突變型）1例、彌漫性星形細胞瘤（IDH突變型）1例、少突膠質細胞瘤（IDH突變型、1p/19q共缺失）1例、海綿狀血管瘤2例和肺腺癌腦轉移1例；術后48 h頭部MRI檢查顯示病變全切除7例、次全切除1例（例5）；其中，有2例（例4、例5）患者術后早期出現輕度神經功能障礙，未見晚期新發神經功能障礙病例（表1）。

二、研究方法

1.術中直接電刺激 患者仰臥位，于氣管插管全身麻醉術中喚醒狀態下進行手術，超聲儀確定病灶位置及范圍。采用OSIRIS雙極電刺激儀（電極間隔5 mm，德國Inomed公司）直接電刺激定位運動區皮質，電極置于病灶周圍與運動區皮質，刺激參數：頻率 60 Hz，波寬 1000 μs，電流強度 2 ～ 6 mA，刺激持續時間1 s。以對側上肢誘發出動作為陽性，并用數字標記，記錄為DES（+）。

2.術中皮質腦電圖監測 （1）數據采集：根據病灶與功能區的關系，術中選擇1×6、2×5或4×5硬膜下皮質電極（直徑5 mm、電極間隔10 mm）提取皮質腦電圖數據，采樣率為1000 Hz，濾波頻率0.05～1000 Hz；分別采集1 min靜息狀態下和1 min握拳狀態下皮質腦電圖信號，從每一導聯信號中隨機截取10個信號作為樣本。（2）數據處理：將采集的皮質腦電圖數據輸入MATLAB軟件應用程序（美國MathWorks公司），參考文獻［5?6］方法，利用離散小波變換對原始皮質腦電圖數據進行7級小波分解并重構各單子頻帶信號，提取不同節律信號在運動事件發生前后的ERD值作為特征量。重構信號特征量計算公式為ERD=（EA-ER）/ER［7］，其中，ER 為運動事件發生前2 s內的μ節律或慢皮質電位重構信號的每個采樣點值的平方和，EA為運動事件發生后2 s內的μ節律或慢皮質電位重構信號的每個采樣點值的平方和。（3）模型建立：μ節律ERD特征量閾值分別設定為10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%和90%，并以此進行分類；慢皮質電位ERD 特征量閾值為 1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、3.0、4.0和5.0，以此進行分類。然后對特征量進行“是（非）”判斷，特征量ERD值≥特征閾值，判定為μ節律（+）或SCP（+）；若特征量ERD值＜特征閾值，則判定為μ節律（-）或SCP（-）。皮質腦電圖腦電節律聯合模式即μ節律與慢皮質電位聯合的最佳分類閾值共同定位運動區皮質，記錄為ECoG（+），包括A模式（特異性優先模式），μ節律（+）且SCP（+）；B模式（μ節律模式），μ節律（+）SCP（+）或μ節律（+）SCP（-）；C模式（慢皮質電位模式）：μ節律（+）SCP（+）或μ節律（-）SCP（+）；D模式（敏感性優先模式）：μ節律（+）SCP（+）或μ節律（+）SCP（-）或μ節律（-）SCP（+）。

表1 8例運動區病變患者的臨床資料Table 1. Clinical characteristics of 8 patients with brain lesions involving motor area

3.評價標準 以直接電刺激作為“金標準”，對比分析皮質腦電圖μ節律或慢皮質電位單獨應用時不同閾值，以及兩種腦電節律聯合應用時不同模式識別運動區的能力，計算其靈敏度和特異度：靈敏度=真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）×100%，特異度=真陰性例數/（真陰性例數+假陽性例數）×100%。其中，真陽性為DES（+）且μ節律（+）、SCP（+）或ECoG（+）的檢出頻次，假陽性為DES（-）但μ節律（+）、SCP（+）或ECoG（+）的檢出頻次；真陰性為 DES（-）且μ節律（-）、SCP（-）或 ECoG（-）的檢出頻次，假陰性為DES（+）但μ節律（-）、SCP（-）或ECoG（-）的檢出頻次。通過受試者工作特征（ROC）曲線進一步分析μ節律和慢皮質電位各閾值識別運動區皮質的能力。

結 果

以直接電刺激為“金標準”，當μ節律ERD特征量閾值由10%逐漸增至90%，其定位運動區皮質的靈敏度由97.30%逐漸降至54.05%，而特異度則由63.33%逐漸增至100%。通過ROC曲線分析各閾值分類對運動區皮質的識別能力，結果顯示，當μ節律ERD特征量閾值為40%，其定位靈敏度和特異度分別為81.08%（30/37）和83.33%（25/30，表2），此時曲線下面積（AUC）最大，為0.82，標準誤0.06（95%CI：0.72～0.93，圖1）。

以直接電刺激為“金標準”，當慢皮質電位ERD特征量閾值由1.0逐漸增至5.0時，其定位運動區皮質的靈敏度由100%逐漸下降至45.95%，特異度則由46.67%逐漸增至100%。采用ROC曲線分析不同閾值分類對運動區皮質的識別能力，當閾值為1.6時，慢皮質電位定位靈敏度和特異度分別為83.78%（31/37）和80%（24/30，表3），其曲線下面積最大，為0.82，標準誤為0.06（95%CI：0.71 ～ 0.93，圖2）。

以直接電刺激作為“金標準”，采用皮質腦電圖μ節律與慢皮質電位聯合腦電節律模式定位運動區皮質，通過ROC曲線分析不同皮質腦電圖腦電節律聯合模式（A、B、C、D）對運動區皮質的識別能力，結果顯示，D模式診斷靈敏度和特異度分別達97.29%（36/37）和80%（24/30，表4），此時曲線下面積最大，為0.89，標準誤為0.05（95%CI：0.80 ～ 0.98，圖3）。

討 論

雖然直接電刺激目前仍是術中腦功能區定位的“金標準”，但該項監測技術存在的費時、術中喚醒時間短暫、誘發癲發作，以及較多的假陽性或假陰性等問題，使其難以完成復雜任務、定位高級認知功能，而且術中癲發作、假陽性或假陰性結果不僅使手術風險增加，而且也可因影響定位而致病灶切除困難和術后神經功能恢復。如何在術中準確、快速、無創，甚至非喚醒狀態下定位腦功能區一直是困擾神經外科醫師和亟待解決的基礎理論問題。腦電信號在運動、感覺和語言等高級認知功能活動過程中在特定部位存在特殊的變化規律，深入研究腦電信號分析技術以定位大腦皮質功能區有潛在的臨床醫學應用前景，對未來腦功能區病變外科手術意義重大［8?9］。大腦回路中有無數神經元連續處理運動、語言和認知信號，在過去的數十年中業已開發出許多記錄大腦神經電生理活動的方法，其中皮質腦電圖采集來自腦表面的電信號，在記錄皮質低頻記錄和在γ節律范圍內的高頻活動方面具有出色的空間和頻率分辨力［10］。本研究團隊在對單個腦電節律定位運動區的前期研究過程中發現，μ節律及慢皮質電位均有較好的空間與頻率識別能力，其中μ節律（8～12 Hz）由丘腦運動皮質產生，而慢皮質電位則來源于大腦皮質，為腦電信號中的極低頻率（＜2 Hz）成分，兩種低頻節律均具有較高的運動相關性?；谄べ|腦電圖分析頻帶的局限性，無法充分反映大腦神經電生理活動，因此將上述兩種節律聯合應用并進行分析，可使監測效果更為精準。2018年，我們首次在Clin Neurophysiol發表本研究團隊對μ節律和慢皮質電位聯合模式定位腦運動區的探索，經分析發現兩種節律聯合檢測具有以下優勢：（1）在大腦執行運動任務時，μ節律的電生理信號ERD反應快速，慢皮質電位信號僅需連續采集10秒即可完成，兩種節律聯合應用可取長補短。（2）與“金標準”直接電刺激相比，μ節律或慢皮質電位單獨應用時，μ節律特異性更佳，慢皮質電位則敏感性更強。在兩種節律聯合監測模式中，A模式（特異性優先）和D模式（敏感性優先）聯合應用時其ROC曲線下面積明顯優于μ節律（B模式）或慢皮質電位（C模式）單獨應用模式，其中以D模式（敏感性優先）效率最優，定位腦運動區的靈敏度和特異度分別可達97.29%和80%，與其他多成分腦電信號定位功能區的探索性研究數據相符［11］。（3）皮質腦電圖定位皮質運動區與直接電刺激具有較高的一致性，為治療無法參與喚醒手術或運動區轉移的患者提供了可能。本研究采取兩種運動相關節律成分聯合監測的方式進行術中運動區定位，由于準確性提高而使皮質腦電圖術中實時定位運動區成為可能。此外，我們認為本研究結果可能亦適用于腦機接口系統，可作為具有更高要求的大腦空間繪圖或人工智能系統的診斷工具［12］。

表2 μ節律ERD特征量閾值分類定位運動區皮質的靈敏度和特異度Table 2. The sensitivity and specificity of different threshold of ERD of the μ rhythm in mapping of motor cortex

圖1 μ節律分類閾值ROC曲線顯示，μ節律ERD特征量閾值為 40%，曲線下面積最大為0.82，標準誤0.06（95%CI：0.72～0.93），其診斷靈敏度和特異度分別為81.08%和83.33%Figure 1 ROC curve of the threshold classification of μ rhythm in ECoG When μ rhythm was chosen as 40%,the optimal AUC was 0.82,the standard error was 0.06(95%CI:0.72-0.93). The diagnostic sensitivity and specificity were 81.08%and 83.33%,respectively.

表3 慢皮質電位ERD特征量閾值分類定位運動區皮質的靈敏度和特異度Table 3. The sensitivity and specificity of different threshold of ERD of the SCP in mapping of motor cortex

圖2 慢皮質電位分類閾值ROC曲線顯示，慢皮質電位ERD特征量閾值為1.6時曲線下面積為0.82，標準誤0.06（95%CI：0.71～0.93），此時曲線下面積最大，其診斷靈敏度和特異度分別為83.78%和80%Figure 2 ROC curve of the threshold classification of SCP rhythm in ECoG SCP rhythm was chosen as 1.6,the optimal AUC was 0.82,and the standard error was 0.06 (95%CI:0.71-0.93).The diagnostic sensitivity and specificity were 83.78%and 80%,respectively.

表4 皮質腦電圖腦電節律聯合模式定位運動區皮質的靈敏度和特異度Table 4. The sensitivity and specificity of combined μ rhythm with SCP in mapping of motor cortex

圖3 皮質腦電圖腦電節律聯合模式ROC曲線顯示，D模式的曲線下面積為 0.89，其標準誤為 0.05（95%CI：0.80 ～ 0.98），此時曲線下面積最大，其診斷的靈敏度和特異度分別為97.29%和80%Figure 3 ROC curve of the ERD classification of combined μ rhythm with SCP in ECoG Test D mode showed the optimal AUC was 0.89,and the standard error was 0.05 (95%CI:0.80-0.98).The diagnostic sensitivity and specificity were 97.29%and 80%,respectively.

大腦神經電活動同時來源于皮質、皮質下結構如丘腦和腦干［13］。在腦功能區手術中，實現“盡可能降低術后永久性功能缺陷風險”的目標不僅要完成皮質區的功能定位，對皮質下神經纖維束的定位也至關重要，皮質腦電圖定位既能夠記錄皮質腦電活動如溝回的神經電活動，又能充分反映皮質下神經纖維束傳導的完整性，因此鑒于皮質腦電圖覆蓋腦電活動空間的廣泛性，可作為直接電刺激皮質下定位的一種輔助方法以減少術后神經功能損傷［14?15］。

本研究存在以下局限性：（1）電極間隔距離較長，影響對腦電信息的采集和空間分辨力。在臨床應用過程中，皮質腦電圖電極常排列成矩形網絡或在一行中包含多個電極的條帶，本研究選擇直徑為5 mm、間隔10 mm的電極片，旨在產生適當的空間分辨力。但有研究顯示，皮質腦電圖電極片間隔以3～5 mm為宜，因為電極間距窄、電極尺寸小的網絡空間分辨力更佳、所采集的局部腦電信息亦更為詳盡，有助于手指運動和各種手勢的準確分類［16］。（2）皮質腦電圖對腦運動區的定位效率有限。本研究納入的8例患者均為腦腫瘤病例，病變累及運動區，術中切除病灶時，除需顧及患者臨床需求，同時還要注意電極網格覆蓋范圍、腦功能重塑性、病變占位效應所致正常解剖結構偏移程度；尤其對既往有癲發作史的患者，手術操作應盡量避免刺激致灶，防止因誘發異常腦電活動而影響功能區定位電信號的采集。上述這些因素均是限制皮質腦電圖腦運動區定位效率的重要原因［17］。（3）本研究僅對上肢運動任務實行術中監測，而未行下肢足趾和足背屈運動任務監測，一是由于下肢運動區與大腦縱裂相鄰難以放置電極片，二是術后水腫易導致早期神經功能障礙。（4）本研究在不同頻段皮質腦電圖節律中分別選擇μ節律、慢皮質電位ERD特征量閾值40%和1.6作為“最佳閾值”，主要源于對兩種腦電節律在術中定位運動區的靈敏度、特異度和ROC曲線下面積數據的比較。由于數據量大且腦電數據閾值還有更細致的分類方法，因此本研究未對各閾值之間的差異性進行分析，故難以確定不同頻段之間是否存在統計學意義，今后我們將繼續探索大數據分析中更準確且具有統計學意義的閾值。（5）雖然皮質腦電圖對運動區定位具有一定的空間與頻率識別優勢，但目前仍無法替代直接電刺激。

皮質腦電圖μ節律與慢皮質電位聯合分析可用于術中運動區皮質定位，基于多頻率皮質腦電圖皮質定位方法具有較高的敏感性與特異性，可在較短時間內獲取皮質及皮質下神經纖維束的功能信息，且不存在誘發癲的風險，有助于提高腦功能區手術療效，有望成為術中輔助直接電刺激定位的一種新方法。

利益沖突 無

下期內容預告本刊2020年第12期報道專題為功能神經外科，重點內容包括：帕金森病神經環路機制研究進展；腦深部電刺激術治療運動障礙性疾病研究進展；關于帕金森病的新假說：外周型還是中樞型；外側韁核在難治性抑郁癥中的作用研究進展；丘腦底核腦深部電刺激術治療Meige綜合征術后平衡和步態障礙臨床研究；帕金森病患者全身麻醉與局部麻醉腦深部電刺激術中丘腦底核電生理監測分析；局部麻醉和全身麻醉下腦深部電刺激術治療帕金森病的療效分析；腦深部電刺激術治療蒼白球或丘腦毀損術后帕金森病的療效及策略；Meige綜合征非運動癥狀：抑郁和睡眠問題；帕金森病伴工作記憶障礙患者低頻振幅和功能連接的靜息態磁共振成像研究；蒼白球內側部腦深部電刺激術治療難治性偏身舞蹈投擲癥一例