兒童原發性遺尿癥發病機制研究進展

曾傳，房明東，蘇曉龍，孫香娟

國際小兒尿控協會將遺尿癥定義為≥5歲兒童夜間睡眠過程中間斷性發生尿失禁[1]。有研究者在2012年遺尿管理指導中統計指出，國外總體大約16%的5歲兒童、5%～10%的7歲兒童和5%的11～12歲兒童患有遺尿癥[2-5]。男孩比女孩更容易發生這種情況[6-7]。很大一部分兒童未經治療仍會遺尿，特別是重型遺尿患兒[8]。有調查顯示16～18歲的人群中還有高達1.7%的患病率，0.5%～2%的患兒遺尿癥狀可持續至成年[6-7]。隨著年齡的增長，重型遺尿患兒比例越來越大，兒童遺尿癥是成年期夜尿和膀胱過度活動癥的危險因素[9-10]。而據我國《2017中國兒童和青少年遺尿癥流行病學調查報告》[11]，在我國5歲兒童遺尿癥患病率為15.2%，7歲兒童遺尿癥患病率是8.2%，10歲兒童遺尿癥患病率是4.8%，男孩較女孩多見。

原發性夜間遺尿癥是兒童期和青春期非常常見的臨床和重大社會問題[11-12]，而目前對本病發病機制也還在不斷探索過程中，本文從本病發病機制最新研究出發，回顧總結本病各系統層面最新研究進展，以期為臨床治療方案的選擇提供思路。

1 膀胱功能異常

膀胱功能異常主要是功能性膀胱容量減少和逼尿肌過度活動、尿道不穩定等。伴此種情況的患者多為非單癥狀性夜遺尿癥，其中在遺尿癥兒童中有15%～30%發生過白天尿失禁[13]。有研究顯示膀胱容量的發育(增加)有賴于夜間膀胱的充盈容量[14]。目前通常認為膀胱容量小與遺尿癥兩者相互影響。

尿道不穩定也是頑固性遺尿癥的病因之一[15-17]。有研究者發現尿道不穩定是常規治療手段效果不好的重要影響因素，這也從側面提示遺尿癥患兒病理生理變化與尿道不穩定之間存在相關性[18]。

2 遺傳機制

目前研究通常認為本病有一定遺傳傾向，這得到了流行病學研究、雙胞胎研究和表觀遺傳學的支持[19-21]。盡管19世紀已經觀察到這種疾病的遺傳，但并沒有推翻當時遺尿癥是由心理機制引起的普遍觀念[22]，雖然陸續已經發現了幾個待驗證的“遺尿癥基因”[21，23-24]，但目前研究，沒有一個基因可以解釋所有遺尿病例，基因型和表型密切相關性不強[25-26]。這意味著盡管一個家庭中的幾個人可能患有遺尿癥，但他們的預后和潛在的致病機制可能會有很大差異。然而到目前為止發現的遺尿基因位點尚未通過基因產物提供有關致病機制的有用信息，其基因學作用機制仍待進一步研究。

3 睡眠與覺醒機制

學術界目前對睡眠和覺醒機制參與遺尿癥的發病機制已達成共識。針對伴有夜間喚醒困難的原發性遺尿兒童常進行覺醒治療，遺尿治愈率可提高。由于逼尿肌收縮和膀胱膨脹都被認為是強烈的喚醒刺激因素，因此遺尿兒童的覺醒機制會出現不同程度功能問題[27]。臨床上，多數父母都報告說他們遺尿癥孩子難以從睡眠中醒來，國外也有類似研究[28]。目前對目標覺醒閾值進行的比較研究也支持這一觀點[29]，研究發現，夜間多尿兒童相對有很高的覺醒閾值，有研究者稱為“深層睡眠者”。但在開展了許多關于遺尿癥兒童多導睡眠圖研究中，他們在睡眠腦電圖中沒有顯示出明顯和一致的差異[30-32]。有香港研究者通過觀察發現，遺尿兒童睡眠程度很深，但其睡眠可能實際上受到頻繁、低效的覺醒反應的干擾[33]。在比利時有研究提供了有力的證據支持遺尿兒童的睡眠實際上可能受到干擾的觀點，他們發現夜間多尿的遺尿癥兒童的身體活動—覺醒的標志，比不尿床的同齡人多[34]；這一發現能否推廣到其他遺尿癥兒童群體還有待觀察，但是睡眠不良的主觀指標正在積累[35-37]。近年還有研究顯示，遺尿癥兒童夜間血壓高于正常對照組[38-39]，簡而言之，遺尿癥兒童的睡眠可能“深”但“差”。具有阻塞性睡眠呼吸暫?；蛑囟却蝼牟糠謨和c遺尿可能存在相關性[38]，當氣道阻塞被消除后，多數兒童遺尿好轉。

4 精神心理機制

關于心理因素與遺尿之間的聯系，現在的認識在不斷發生變化，因為心理問題和精神行為疾病在絕大多數遺尿兒童中比在不存在遺尿同齡人中更常見[39]。目前普遍的共識是：遺尿往往會由于自卑引起一系列心理問題，以及如注意力缺陷多動障礙等精神行為發育障礙問題[40-41]。多動、注意力不集中等精神行為癥狀也與遺尿癥發生密切相關，但其因果關系并無明確的聯系[42]，存在關聯的原因目前尚不清楚。但是這種關聯可以部分解釋為一種常見的睡眠障礙。臨床可見患有注意力缺陷多動障礙的兒童經常失眠，睡眠不足會導致注意力不能集中和多動癥，在睡眠得到改善時無論遺尿癥狀得以改善與否，上述部分精神行為癥狀會消失。盡管多動癥兒童在遺尿癥兒童中的比例過高，但是中樞興奮劑有助于預防遺尿癥的證據非常少[43-44]。此外，精神心理疾病癥狀可能在繼發性遺尿癥患兒中尤為常見[45-47]。

雖然心理機制可能不是兒童遺尿癥的主要原因，但有觀點認為可能是由于對睡眠和覺醒的心理影響所致。此外，既往認為壓力或創傷引起的遺尿的觀點可能是有相關性的，童年早期的壓力事件增加了遺尿癥的風險[48]。但在最近一項關于逃離戰爭的兒童的研究中，發現只有18%患有遺尿癥[49]。

5 中樞神經系統機制

中樞神經系統因素中，有研究數據支持遺尿患兒存在一種比較常見的腦干功能紊亂，主要涉及腦干-網狀激活系統[50]。已有研究表明，一個獨特的腦干區域構成了啟動和協調排尿的開關，而位于上腦橋的神經元藍斑則控制睡眠的覺醒和接收大量信息的輸入，包括與情感、內臟感覺和自主覺醒相關的邊緣結構和神經元，這些聯系一些可能與遺尿癥患者相關[51-52]。此外，有一些涉及喚醒的其他系統，通過神經元與下丘腦細胞相連接，去甲腎上腺素能的藍斑核、膽堿能藍斑下核等與排尿中樞其緊鄰，已有研究提供了一些證據，證明了這種一般腦區兒童腦干受到干擾[50]。

自主神經系統也密切參與膀胱功能和睡眠[53]。自主神經系統的兩個組成部分在睡眠中也有很大的互補作用：深度非快速眼動睡眠期間副交感神經活動最高，而睡眠引起的所有喚醒都伴有交感神經活動。最后，多種神經遞質參與排尿或可能通過抗利尿途徑進行。此外，膀胱功能不良與神經系統的發育不良有一定關系，主要為神經營養因子的異常。

6 腎臟內分泌機制

遺尿患兒內分泌異常中，以抗利尿激素分泌晝夜節律紊亂為主，之外還存在如醛固酮、前列腺素E2等其他腎臟節律的異常等。但是目前尚缺乏明確的證據證明這種內在的腎臟內分泌節律在遺尿的發病機制中發揮作用。

除了位于大腦下丘腦的視交叉上核的晝夜節律起搏器(中央時鐘)驅動機體維持晝夜節律外，幾乎每種細胞類型和身體組織都有外圍時鐘[54]。有研究揭示了外圍時鐘在腎臟中調節腎功能和血壓的作用[55]。目前研究發現來自視交叉上核的神經元(自主神經系統)和相關激素(褪黑激素、皮質醇)信號可能起關鍵作用[56]。對循環因子的分析顯示，血管加壓素，醛固酮和許多其他負責維持水和電解質平衡的激素的血液水平也表現出晝夜節律的波動[57]。然而，即使沒有周期性的環境刺激，大多數腎排泄節律也會持續很長一段時間[58]。Moore-Ede指出，晝夜節律循環排泄構成了一個“預測性”穩態系統，在24 h循環期間，當液體和食物攝入量增加時，腎單位執行其應激性的反應能力增強[29]；在分子時鐘系統的小鼠模型中發現了這種機制的分子基礎[59]。但到目前為止，尚缺乏明確的證據證明這種內在的腎臟時間節律可能在遺尿的發病機制中發揮作用。

7 機體發育遲緩

近年來研究發現原發性夜間遺尿癥病理生理還可能包括排尿控制中樞發育不全、高鈣血癥等，中樞神經系統、膀胱和尿道的發育延遲都可能與患兒腦皮質功能發育不健全以及腦干抑制腦橋排尿中心缺陷有關[5]，多數單癥狀性遺尿可以隨著年齡增大而逐漸緩解，也提示本病患兒排尿控制能力的發育存在延遲，尤其是排尿控制中樞發育遲緩；提早進行排尿訓練能有效降低本病發生率，說明對于膀胱尿道的控尿能力以及中樞神經系統的發育而言，排尿訓練有支持作用[60]。因此有人從現代醫學病理認識背景下，認為以大腦皮質抑制為代表的中樞神經系統改變、抗利尿激素失去夜間分泌高峰、逼尿肌不穩定性收縮和功能性膀胱容量減少為代表的尿動力學改變所反映的發育遲緩均為遺尿患兒機體整體發育遲緩的病理體現[61]。

原發性夜間遺尿癥的發病機制比較復雜，仍在不斷探索中，膀胱功能異常和機體發育遲緩是原發性遺尿癥的主要病理生理因素，其他多因素也影響其患病率。本文重點從膀胱功能異常、遺傳機制、睡眠覺醒機制、精神心理因素、中樞神經系統、腎臟內分泌等系統回顧最新研究進展，分析提出本病發病機制主要傾向于發病的多因素性，通過這種策略有可能為今后臨床綜合性治療方案的研究提供方向和思路。