普伐他汀對子癇前期預防及治療作用的研究進展

李亞茜，張如夢，馮靜*

(1.華北理工大學，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫院產科，河北 石家莊 050031)

0 引言

子癇前期(pre-eclampsia，PE)作為妊娠期特有的疾病，在妊娠20周后出現。主要表現為高血壓和蛋白尿等，不僅對母嬰健康有影響，還是孕產婦和圍產兒病死率升高的主要原因[1]。直到今天，PE的病因和發病機制尚不清楚，目前有研究表明PE與心血管疾病的發生存在相關性[2]，兩種疾病共同的危險因素包括：血脂異常、高血壓、糖尿病、胰島素抵抗、心血管疾病家族史、肥胖等。兩種疾病共同的發病機制包括：血管生成平衡紊亂、血管內皮細胞功能障礙、血管內炎癥、高凝狀態、氧化應激以及Ⅰ型血管緊張素-Ⅱ受體抗體增加等。這為普伐他汀用于要預防和治療PE提供了理論基礎。

1 普伐他汀在防治PE中的作用機制

1.1 普伐他汀可改善血管生成因子/抗血管生成因子失衡

PE的確切病因現在還未完全闡明，其基本病理特征是母體全身血管內皮功能障礙、抗血管生成因子(如sFlt-1、sEng)和促血管生成因子(VEGF、 PlGF)之間的系統失衡和(或)胎盤血管生成失衡。在PE動物模型中使用的普伐他汀可降低動脈血壓，改善血管功能，降低循環中的sVEGFR-1(sFlt-1)和sEng的水平，并增加PlGF 和VEGF的水平[3]。2018年向欠欠、楊孜[4]等人用L-NAME及LPS兩種不同方式誘導的PE樣小鼠模型，并分別給予普伐他汀，結果顯示普伐他汀可以降低兩種不同 PE 樣小鼠模型血清中的 sFlt-1 水平，同時可提高 PlGF 及VEGF的水平；但在肝臟中，普伐他汀對L-NAME 誘導的 PE 模型中的VEGF、PlGF有調節作用，而對LPS誘導PE模型作用不顯著，這種差異可能與兩種PE模型的誘發機制不同有關。提示普伐他汀在PE中可能具有多種作用機制。有病例報道顯示[5]普伐他汀可用于逆轉血管生成/抗血管生成因子失衡的情況。該孕婦有習慣性流產，其與正常孕婦相比血清 PAPP-A濃度較低，sVEGFR-1和sEng的血漿濃度較高。在其孕17周+4天時給予普伐他汀20mg/天，后sVEGFR-1水平降至正常范圍，PlGF水平增加，sEng水平降低，且該嬰兒在2歲時各項生物學參數及發育均正常，從而證明普伐他汀在血管生成失衡中的潛在用途。de Alwis等人[6]用他汀類藥物處理誘導后出現內皮功能障礙的原代人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)和子宮微血管細胞(UtMV)，高劑量的辛伐他汀和瑞舒伐他汀嚴重損害了HUVEC的生存。200μM辛伐他汀可顯著降低UtMV存活率。但是普伐他汀可明顯減少內皮功能障礙的關鍵介質ET-1和sFLT-1的分泌。更重要的是，與羅蘇伐他汀和辛伐他汀相反，普伐他汀未發現毒性作用。

1.2 普伐他汀可體內降低氧化應激水平

正常妊娠時，體內抗氧化水平與氧化水平均相應增加，維持較高水平的動態平衡。當體內活性氮簇(RNS)與活性氧簇(ROS)過多，但體內抗氧化水平不足以抵抗時，孕早期胎盤灌注不足，母體內氧化應激水平升高，形成的超氧化物和自由基，可攻擊核酸、蛋白質、脂類、細胞膜的磷脂，導致內皮損傷及內皮細胞功能障礙。當氧自由基作用于不飽和脂肪酸時，將會導致脂質的過度氧化。丙二醛作為脂質過度氧化的重要產物之一，可以作為氧化應激水平的標志物。Bauer等[7]在減少子宮灌注壓模型中，對應用普伐他汀前后做了血清丙二醛(MDA)及抗氧化能力水平的測定，發現普伐他汀可以有效緩解模型導致的氧化應激水平的增高，提示普伐他汀可以有效降低PE孕婦中升高的氧化應激水平。Tsur與他的同事[8]研究表明母體內血紅素加氧酶-1(HO-1)具有抗炎和抗氧化活性，對于缺乏HO-1小鼠，普伐他汀誘導母體肝臟和胎盤HO-1活動，可以改善胎盤功能并改善胎兒存活率。Antonio等[9]在sFlt-1誘導的小鼠模型中，觀察到應用普伐他汀除了可降低血清中sFlt-1、sEng水平外，還可以逆轉模型中升高的主導氧平衡的急慢性缺氧的標志物——缺氧誘導因子1α、缺氧誘導因子2α及組織生長因子β3，這些因子在缺氧時會抑制滋養細胞的分化。由此可見，普伐他汀在該模型中，除了重塑血管生成平衡，還可以改善胎盤的缺氧狀況。普伐他汀降低體內氧化應激水平可以通過多種途徑介導。

1.3 普伐他汀可調節免疫應答水平

國外有研究表明[10]，對于反復性流產及胎兒生長受限的小鼠，組織因子是參與胎盤和胎兒損傷的重要因子，普伐他汀通過下調單核細胞和滋養細胞上組織因子的表達，可以預防胎盤損傷并對習慣性流產小鼠的妊娠有保護作用。Yang[11]等人研究普伐他汀可以通過靶向TLR4/NF-κB途徑改善LPS誘導的大鼠PE模型中的PE樣表型。在正常妊娠過程中，免疫因子Th1/Th2比例降低，呈動態平衡，外周血中Th2有助于母體的免疫耐受。王志尹等人[12]發現普伐他汀能抑制炎性轉錄因子AP-l的激活，下調LPS誘導的miR-155的表達，從而抑制絨毛外滋養細胞凋亡過度，保護其侵襲遷移的能力。在使用他汀類藥物治療自身免疫性疾病的過程中發現，INF、IL- 2等多種Th1型細胞因子分泌的減少，而IL- 10、TGF-β、IL-4等Th2型細胞因子表達的升高。

2 普伐他汀在胎盤中的代謝

胎盤有許多保護功能，可以幫助減少潛在毒性物質向胎盤轉移。普伐他汀的低親脂性和胎盤外流轉運蛋白向母體回路的擠壓表明普伐他汀自胎盤向胎兒的轉移相當有限，外排轉運蛋白的存在，降低了普伐他汀跨胎盤的轉移。由于外排蛋白活性較高，普伐他汀不太可能在合體滋養層或胎兒循環中積聚。這些證據支持了普伐他汀在妊娠期的具有良好藥代動力學特征，但是，胎盤攝取普伐他汀后對母兒的影響尚待確定[13]。

3 普伐他汀在孕期應用的安全性及優勢

近些年的動物實驗發現普伐他汀對PE組胎鼠不僅無胚胎毒性，還對患病的母鼠和胎鼠均具有一定的保護作用。國外研究發現[16]，將攜帶人腎素基因的雄性大鼠與攜帶人血管緊張素原基因的雌性大鼠交配后，雌性大鼠在妊娠期間會出現血壓升高及蛋白尿這些PE的典型癥狀。PE會引起心室肥大及纖維化等不可逆結構性變化，這種病理性心臟重塑可能與以后的心血管疾病風險增加有關，而普伐他汀治療可以緩解這種變化，改善心室重塑。另一研究發現[14]喂食小鼠普伐他汀的PE小鼠相較于對照組可改善該動物模型中后代生后的生長和糖代謝功能。Garrett等人[15]研究表明，PE母親及其后代遠期罹患心血管疾病的風險增高，而普伐他汀對小鼠的遠期不良健康影響有一定的改善。Costantine等人[17]將妊娠12-16周的孕婦隨機分為普伐他汀組和對照組，結果發現，兩組孕婦的藥物副作用、胎兒先天畸形和不良事件的發生率無差異。且普伐他汀組中早產和PE的發生率較低，但不明顯。Natasha de Alwis等人[18]用他汀類藥物處理內皮功能障礙的子宮微血管細胞(UtMV)和原代人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)，高劑量的瑞舒伐他汀和辛伐他汀對的存活率造成了嚴重的影響。但是普伐他汀并未發現對HUVEC和UtMV有明顯的毒性作用，但普伐他汀可明顯減少內皮功能障礙的關鍵介質ET-1和sFLT-1的分泌。此研究表明合理劑量的普伐他汀在用于高危產婦時是相對安全的，它可用于更多的臨床實驗之中。

4 展望

普伐他汀在妊娠中的安全性仍是一個重要問題。早期的一些動物實驗因為受到選擇偏倚的限制顯示他汀類藥物與胎兒先天性異常有關。這些年的研究控制了混雜因素，如糖尿病和肥胖等，暴露于他汀類藥物的母親其胎兒先天性異常的發病率與對照組或背景人群中的發病率相似。先天性異常風險增加的原因可能是糖尿病和肥胖等潛在危險因素，而非他汀類藥物本身。故患有肥胖、高脂血癥的高危孕婦，在孕期口服普伐他汀是否能得到較好的預防作用，也需進一步探討研究。