關于硫化氫臨床應用的研究概括

曹曉婷

（青海大學，青海 西寧 810000）

從進化的角度來看，生物合成和分解硫化氫(H2S)的時間早于脊椎動物的進化，是它們生存和增殖的重要來源之一[1]。H2S作為一種無色可燃氣體，有強烈的臭雞蛋味，過去三百年來一直被認為是一種有毒氣體和環境污染物[2]。其毒性機制是對線粒體細胞色素c氧化酶的有效抑制，而細胞色素c氧化酶是與化學能轉換密切相關的重要酶，硫化物、氰化物、疊氮化物和一氧化碳(CO)都能抑制細胞色素c氧化酶，從而導致細胞的化學窒息。H2S通常是在缺氧情況下通過厭氧細菌分解有機基質產生的，例如在沼澤和下水道(厭氧消化)?；鹕綒怏w、天然氣和一些井水中的無機反應也會導致這種現象。在近二十年里，發現在藻類、蘑菇、大蒜和洋蔥等天然食物也能通過化學轉化和酶促反應[3]釋放H2S，并將其用作信號分子，對于H2S的認識已經從有害氣體轉變為在藥物治療及疾病監測中具有巨大潛力的氣體信號因子。本文通過對硫化氫所參與的病生理活動的相關研究，進一步探討其可能的臨床應用，以期為今后相關疾病的治療提供新的思路。

1 炎 癥

炎癥是機體在面對損傷或有害刺激時以自我防御、避免病原體攻擊和啟動愈合為目的免疫反應。然而，適應性免疫系統無法抵抗入侵者，就會轉向目標宿主，造成更深更嚴重的損害。近年來，除高濃度外，很多的研究支持H2S抑制炎癥過程[4]。這與這種新型氣體遞質的抗炎分子機制有關 ，其抗炎作用主要通過減少白細胞粘附血管內皮的作用[5],啟動ATP-鉀離子通道,清除有毒的自由基、環腺苷酸和/或環磷鳥苷,和抑制核因子-κB (NF-κB)及促炎細胞因子(例如,cox - 2、白介素(IL) 1β,IL -6 )為有效途徑。內源性硫化氫(H2S)在炎癥/膿毒癥、高血壓、外周和腦血管以及冠狀動脈疾病等多種病理中發揮著重要作用，目前已被確定為一種生理血管擴張劑[6]。Antibe Therapeutics公司合成了幾種h2s釋放衍生物，可用于治療炎癥性腸病、關節疼痛和腸易激綜合征[7]，進一步凸顯了H2S抗炎和治療潛力。

2 心血管系統

H2S在平滑肌細胞和內皮細胞上均可誘導血管舒張，而以往的研究討論主要集中在前者上。在哺乳動物組織中，合成H2S的酶過程涉及到兩種吡哆醛5 -磷酸鹽依賴的酶，即胱氨酸裂解酶(CSE)和胱氨酸合酶(CBS)[8]。其中CSE的活性主要集中在肝、心、血管、腎、腦、小腸、胃、子宮、胎盤和胰島;而CBS的數量主要分布在腦、肝、腎、回腸、子宮、胎盤和胰島[1]。事實上，敲除小鼠的CSE可表現出明顯的高血壓(37)，同時自發性高血壓大鼠血管中CSE表達較低，且與血壓水平相關[9-10]，子癇前期和胎兒生長受限時胎盤中CSE/H2S活性低于健康胎盤。不穩定型心絞痛或心肌梗死患者血漿H2 S水平也低于穩定型心絞痛患者，吸煙者、糖尿病患者和高血壓患者血漿H2 S水平亦較低。雖然低H2 S產生可能導致這些綜合征的進展，但它也可能是血管疾病相關的其他代謝功能障礙的標志。流行病學家在關注血管健康的前瞻性研究中可將血漿H2 S水平作為一監測指標，并可以以此為基礎提出一種簡單的營養飲食方案。要注意的是H2S作為參數使用時，尤其是血液中H2S水平，在兩個方面存在問題，即非內皮細胞產生的H2S可能影響其循環水平，同時外源補充H2S可能促進缺血損傷組織的血管生成，故在設計和應用H2s釋放化合物及其釋放工具和途徑時，應考慮不同內皮功能障礙的發病機制，及對血管系統的具體影響，以及血管疾病的進展[11]。

3 糖尿病

動脈內皮細胞凋亡是糖尿病引起血管功能障礙的主要原因[12]，而硫氫化鈉處理則減少了凋亡細胞的數量。外源性H2S可能通過化學通路抑制氧化應激誘導的過度自噬，同時有研究顯示高糖狀態下內皮素-1（ET-1）明顯增加，ET-1是內皮細胞釋放的最有效的內源性血管收縮物質之一，被認為是內皮功能障礙的一個指標，它可以同時抑制H2S的產生和CSE蛋白的表達，故基于上述兩種途徑通過對外源性H2S保護機制的描述，有可能為糖尿病引起的動脈內皮損傷提供新的治療途徑。在正常腎臟中，CBS和CSE在近端小管刷緣和胞漿中均有表達，CSE在近端小管中的表達可能通過產生H2S來調節小管間質微循環，故H2S可能是預防糖尿病腎病缺血性損傷進展的治療靶點。作為糖尿病血管并發癥潛在治療藥物的可能性。

4 慢性阻塞性肺疾病

內質網應激（ERS）是一種新的細胞凋亡途徑，通常發生在分泌細胞[13]中。ers介導的肺結構細胞凋亡已被認為與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）[14]的發病機制相關。人一旦吸入高劑量的H2S(超過100 ppm)，首先刺激呼吸道，隨后刺激神經系統，引起頭暈、失去平衡、呼吸困難、心跳，甚至心源性缺氧致死。此外，人對H2S的敏感性隨著與硫化氫接觸次數和接觸時間的增加而降低，因此長期吸入H2S最終會對人體產生不利影響。有研究顯示H2S在COPD大鼠模型中通過抑制內質網應急對肺動脈內皮細胞具有保護作用。同時H2S被觀察到明顯拮抗相應的分子標記物。H2S作為潛在的促進因素提供保護和幫助預防COPD的觀點被注意到。

5 腫 瘤

癌通常通過刺激血管發育來支持其生長，其新生血管內血流經常是混亂的，造成交替的缺氧期，然后再氧合。再灌注可以引起活性氧(ROS)的產生，加重缺血損傷，尤其是心肌或腦缺血后。腫瘤細胞在促氧化和缺氧狀態之間發生循環轉移，在這種情況下，根據濃度的不同，H2S既可以保護細胞，也可以是有害的。在血管內皮中，H2S可作為血管松弛劑和抗炎劑，同時也是血管生成的強刺激劑。事實上，H2S在人臍靜脈和視網膜的內皮細胞中促進有絲分裂、遷移和小管形成，在腫瘤來源的促血管生成信號通路中發揮著作用，而不是在正常人內皮細胞中，這可能成為腫瘤治療中抗血管生成策略的一個有趣的靶點。

6 總結及展望

在過去的幾十年里，在闡明H2S的治療潛力和分子機制方面取得了重大進展，證據表明，各類衍生的H2S具有抑制炎癥、降低血壓、減輕梗死心肌損傷、減緩內皮損傷的作用[1]。盡管H2S在各疾病背景下的精確機制和調控方式仍有問題需要進一步了解，如內外源H2s的監測及量變控制，非內皮源性H2S對于循環系統的影響差異，在靜止、生長和成熟的血管中，不同細胞類型產生的H2S的產生是否有相互作用，哪些起主要作用?H2S介導的生理過程在不同狀態下的器官是否有區別?三種氣體神經遞質，即NO、CO和H2S之間的確切交互方式是什么?有趣的是，一些研究顯示出明顯的差異，這需要進一步的研究來確定這種差異是否由H2S劑量、來源、狀態、氧緊張或實驗模型引起。經過大量的臨床前研究，期望有一天具有相當的療效和安全性的含硫化合物將應用于臨床中。