運動調控腦葡萄糖代謝改善阿爾茲海默病的研究進展

李思琦，董培海，朱 磊

（曲阜師范大學 體育科學學院，山東 濟寧273100）

阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）已成為全球公共衛生問題，當前各個國家老齡化現象嚴重，阿爾茨海默?。ˋD）在老年人群中頻繁發生，阿爾茨海默病已成為公共衛生的重點［1］。根據國際阿爾茨海默病協會（ADI）《2020年世界阿爾茨海默病報告》［2］，目前全球平均每3s出現一個新的癡呆癥患者，到2050年阿爾茨海默病患者人數將增加到1.52億，而中國是癡呆癥發病最嚴重的地區，給國家醫療系統帶來壓力。阿爾茨海默病尚無有效的治療方法，其發病機制的研究一直在進行。因此，對阿爾茨海默病治療的研究迫在眉睫。

大腦需要大量能量來維持機體的正常生理活動，大多數能量由葡萄糖代謝供能，研究發現，AD患者的大腦在患病初期就會出現葡萄糖攝取量降低、代謝效率減退等病理現象，之后會引起大腦結構損傷，進一步對學習記憶功能造成損害［3］。因此，腦部糖代謝減退可能是AD并發的早期因素，改善早期腦部糖代謝狀態可能有利于改善AD病理，推遲AD發病時間。AD患者大腦能量供應不足與腦中葡萄糖代謝紊亂有關，主要表現在腦葡萄糖代謝異常與細胞內葡萄糖代謝異常，主要表現在腦葡萄糖轉運異常、胰島素抵抗、細胞內發生氧化應激與細胞器線粒體功能障礙［4］。在以往的研究中，越來越多的證據表明，腦能量受損與神經營養不良的發生和發展有關，特別是AD［5］。近期，一系列廣泛的“腦能量拯救”策略最近得到了探索，也是本文的重點［6］。這些策略的目的是通過改善、保持和恢復大腦能量狀態來阻止AD的發生和進展。運動改善葡萄糖代謝，為大腦提供充足能量，減少β淀粉樣蛋白和過度磷酸化蛋白的沉積，促進神經元存活和神經可塑性，減輕患者認知功能障礙［7］。研究以運動糾正葡萄糖轉運體異常、增加胰島素的敏感性為目的；對于細胞內葡萄糖代謝異常，采取運動恢復細胞線粒體功能、減輕細胞內炎癥、恢復神經突觸功能等措施?；诖嗽诳偨Y，尋找阿爾茨海默病的治療方法，并為AD的有效治療提供基礎。

1 運動調控腦細胞外葡萄糖代謝干預AD

大腦中葡萄糖代謝過程可以分為葡萄糖的轉運和細胞內葡萄糖氧化分解代謝［4］。AD中大腦葡萄糖代謝異常顯著，主要表現為腦葡萄糖供應顯著下降，這一表現與腦葡萄糖轉運受到阻礙：葡萄糖轉運體（GLUT）異常；出現胰島素抵抗，胰島素能夠改變靶細胞磷脂代謝、激活一些下游效應因子，從而對葡萄糖轉運進行調控［8］，當出現胰島素抵抗時，胰島素敏感性下降，腦葡萄糖轉運受到阻礙。所以，AD患者因大腦葡萄糖代謝紊亂而導致大腦能量供應不足，在AD患者死后解剖大腦病理變化得出。

1.1 AD患者大腦能量代謝的致病機制——腦葡萄糖代謝轉運異常

腦是人體重要組成部分，占體重的2.1%，大腦能量代謝95%來自葡萄糖［9］，大腦利用了大約25%的體內葡萄糖，其中大部分用于通過糖酵解和線粒體氧化磷酸化來傳遞能量以支持突觸傳遞［10］，大腦的高能量需求使其對能量供給和線粒體功能的變化非常敏感。葡萄糖供應不足和線粒體功能缺陷是眾所周知的大腦老化的標志，在神經退行性疾病如阿爾茨海默氏病中尤其突出［11］。腦葡萄糖代謝降低導致的大腦能量供應不足就是阿爾茲海默病最顯著的特征之一。葡萄糖轉運過程依賴參與血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB）的星形膠質細胞功能，還依靠葡萄糖轉運體（GLUT），GLUT從血液中吸收葡萄糖，將葡萄糖轉化成能量供應到大腦之中［4］。阿爾茨海默病特征是β淀粉樣蛋白沉積和Tau過度磷酸化［12］，除了β淀粉樣蛋白斑塊和神經原纖維纏結，眾所周知與阿爾茨海默?。ˋD）相關的病理表現是葡萄糖代謝減少和多聚葡萄糖體（PGB）的形成，因AD患者GLUT異常，而出現腦葡萄糖供應不足［13］。以下根據GLUT轉運異常導致AD的致病機制與運動干預葡萄糖轉運體（GLUT）兩方面，為治療AD提供新思路。

1.1.1 GLUT異常的致病機制

腦能量代謝障礙是阿爾茨海默?。ˋD）的主要特征之一。在提供能量的營養物質中，葡萄糖是主要的能量來源，沒有特定的葡萄糖轉運蛋白（GLUT），葡萄糖不能自由通過血腦屏障，而葡萄糖轉運蛋白是維持腦能量代謝穩態的必需物質［14］。阿爾茨海默病是擁有屬性淀粉樣β（Aβ）沉積，導致斑塊和過度磷酸化的形成，從而導致神經纖維纏結［15］。當淀粉樣前體蛋白（APP）被α分泌酶在質膜上切斷時，不會形成病理性的β淀粉樣蛋白（Aβ）肽，β和γ分泌酶切斷后，會導致Aβ細胞外液在40或42個殘基處釋放，其中Aβ42更容易聚集，是細胞外淀粉樣斑塊的主要成分，Aβ存在于神經元中［15］。我們先前證明Aβ的過度表達，可能通過Aβ的過度產生，通過改變線粒體動力學引起線粒體功能障礙，能量供應不足從而影響腦葡萄糖轉運［16］。β淀粉樣蛋白（Aβ）和過度磷酸化Tau蛋白（p-Tau）（AD的主要神經病理特征）影響并受到外周和腦胰島素信號功能障礙的影響，導致葡萄糖代謝紊亂、突觸損失和AD相關的認知缺陷［17］。此外，Aβ和線粒體分裂蛋白Drp1、P-Tau和Drp1、Aβ和PINK1/parkin之間的異常相互作用導致神經元無法清除受損的線粒體和其他細胞碎片［18］。在AD中，增加Aβ和p-tau水平可以誘導產生活性氧類（ROS），導致線粒體過度碎裂和促進有缺陷的吞噬細胞［19］。

1.1.2 運動干預GLUT異常

能量代謝過程中蛋白質水平GLUT1和GLUT3表達的變化是能量代謝的重要組成部分AD模型小鼠的適應性變化，大量的證據表明，體育鍛煉可以改善阿爾茨海默?。ˋD）的記憶和認知能力。例如，定期運動（RE）可以降低AD模型小鼠的Aβ和tau蛋白磷酸化表達，增強AD模型小鼠的空間學習能力和探索能力，提高中樞神經系統GLUT1和GLUT3的表達水平［20］。此外，何曉飛［21］等人給小鼠任意旋轉運動，并評估它們對水迷宮的感知，并用ELISA評估了星形細胞水通道蛋白4（AQP4）的表達后，發現隨意旋轉運動可以顯著提高老年小鼠的水迷宮認知能力，并減少Aβ的積累，研究結果表明，運動可能對衰老的大腦產生神經保護作用。Jennifer［22］等人還提出了這樣的問題：“體育鍛煉是否能減輕Aβ的負擔，以及它與縱向認知能力下降和神經退行性疾病的關系？”他們檢查了182名參與者的PACC和能力，發現從事體力活動和降低血管風險可能對延緩阿茲海默病的進展有附加的保護作用。在目前的研究中發現，運動能夠提高認知能力，延緩人體大腦的衰老，并且定期的運動能夠顯著提高中樞神經系統GLUT的表達水平［20］，加快血液中葡萄糖向大腦轉運，從而增加了大腦葡萄糖的供應，AD患者大腦能量供應穩定，有效地減緩因大腦葡萄糖紊亂、腦能量供應不足產生的認知水平下降、神經突觸受損［21］，有效減緩AD患者大腦衰老的速度，提高神經間信號傳遞的敏捷性與連續性，緩解認知能力下降等癥狀體征。國內也有對運通干預GLUT改善APP/PS1小鼠的相關研究，閆清偉［23］等的研究發現，經歷12周跑臺運動的小鼠海馬葡萄糖的攝取多于安靜組，GLUT1和GLUT3的蛋白質表達量也高于安靜組，根據實驗結果得出：運動改善小鼠海馬葡萄糖代謝。

1.2 AD患者大腦能量代謝的致病機制——胰島素抵抗

胰島素最重要的作用就是促進葡萄糖的攝取，抑制肝臟產生葡萄糖，降低外周葡萄糖濃度，起到降糖的作用［24］。而在AD患者中的一個關鍵特征就是葡萄糖的轉運與吸收率顯著下降，胰島素敏感性下降，出現胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）。胰島素抵抗是各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定，易導致代謝綜合征和Ⅱ型糖尿病。AD患者出現胰島素抵抗易引起神經纏結、大腦營養供應不足、葡萄糖轉運降低等現象，研究以運動從增加胰島素敏感性、增加大腦營養因子為大腦持續穩定供能，減輕AD患者認知障礙和Aβ沉淀等癥狀。

1.2.1 胰島素抵抗的致病機制

胰島素的一個關鍵生理作用是通過各種依賴于胰島素的葡萄糖轉運體（GLUT）轉運到質膜，增加細胞（尤其是肌肉和脂肪組織）對葡萄糖的攝?。?5］。有研究表明只要將胰島素直接提送入大腦，胰島素仍可以正常發出信號［26］。胰島素抵抗的發病機制并不清晰，從出現胰島素轉運減少的證據表明，老年大腦缺乏胰島素。BBB上的胰島素受體能夠在BBB上進行信號轉導。此外，外周的胰島素可以通過胞吞胞吐的方式被主動轉運到大腦中，因而中樞胰島素抵抗時，不僅削弱認知，還使新陳代謝紊亂［24］。Aβ寡聚體（APO）是AD腦中近端毒素，由于AβO暴露于海馬神經元后，胰島素敏感性快速發展，同時伴隨著通過刺激IRs-1絲氨酸磷酸化從樹突狀細胞膜上清除IRs，因此AβO產生了胰島素抵抗［27］。胰島素抵抗也是AD的一個主要危險因素，因為它破壞了胰島素和大腦中胰島素信號通路對能量供應的調節，并且易產生神經元纖維纏結，是AD患者的一個重要病理特征［28］。腦胰島素抵抗被認為會損害海馬的可塑性并增加認知缺陷，胰島素信號缺陷會導致一些激酶和磷酸酶的失調，從而有利于Tau過度磷酸化的形成和聚集［29］。此外，胰島素抵抗也被認為有利于AD病變本身的發展［30］。葡萄糖轉運是通過葡萄糖轉運蛋白在皮質、海馬和小腦的星形膠質細胞（GLUT1、GLUT2和GLUT7）、少突膠質細胞（GLUT1）和神經元（GLUT3和GLUT4）的毛細血管內皮（GLUT1）和質膜上的協同作用來實現的。膜轉位GLUT4是胰島素依賴的肌肉和脂肪組織，可能也在神經元，所以胰島素抵抗，發生在新增擁有屬性，減少神經元葡萄糖攝?。?］。綜上，胰島素抵抗通過影響GLUT與海馬可塑性，影響大腦葡萄糖的供應，導致大腦供能不足，出現認知障礙，產生神經纖維纏結，這些都是AD患者的顯著特征。

1.2.2 運動干預胰島素抵抗

研究以運動干預出現胰島素抵抗的機制、增加胰島素敏感性、增加大腦營養因子保證大腦葡萄糖供應充足等3方面為切入點，為治療AD提供新思路。近期研究表明，AD與Ⅱ型糖尿?。═2DM）在風險因素、并發癥等方面的重疊越來越多，大多數T2DM患者的病因是胰島素抵抗，而出現胰島素抵抗又是AD的重要特征。運動可通過調節炎性因子的表達和免疫細胞功能來抑制肌肉局部炎癥反應，改善胰島素抵抗［31］。中年肥胖也是引起AD的一個重要危險因素，Horie［32］等人針對有意減重能否緩解認知進行了相關實驗，最后得出結論，減重能改善AD患者的認知狀態。胰島素抵抗使胰島素敏感性下降，阻礙神經元之間信號傳遞，大腦營養因子（BDNF）減少，腦葡萄糖供應不足，大腦能量代謝下降，而AD患者在疾病早期血液和腦中BDNF水平較低，BDNF水平與認知功能呈正相關。所以，有研究發現［33］，經過6個月的有氧訓練后，AD患者的海馬體體積增大，當海馬神經發生伴隨著不同運動誘導蛋白如BDNF水平的升高時，記憶力得到了改善。因此，運動誘導的神經營養因子，特別是腦源性神經營養因子，已經成為運動對AD潛在認知益處的關鍵介質。此外，Seifert［34］等人證實，有氧訓練可以增加參加跑步機鍛煉的小鼠大腦海馬和皮層中BDNF的mRNA水平。

2 運動調控腦細胞內線粒體功能障礙干預AD

腦葡萄糖代謝紊亂也與細胞內葡萄糖代謝異常有關：細胞器，尤其是線粒體功能障礙引起大腦能源ATP的生產與供應不足；AD細胞內容易出現氧化應激，發生炎癥反應［4］。在AD中，抗氧化酶的活性被改變，從而導致氧化損傷的無限積累，當活性氧不平衡時，過量產生的活性氧與不足的抗氧化防御相結合會導致氧化應激［35］。

2.1 線粒體功能障礙導致AD的發病機制

大腦需要以ATP的形式持續供應能量，其中大部分是由線粒體中的氧化磷酸化產生的葡萄糖［36］。氧化應激已經被認為是老化和包括AD在內的多種神經退行性疾病進展中的影響因素，增加的活性氧類（ROS）與年齡和疾病相關的線粒體功能喪失有關，改變了金屬內穩態，減少了抗氧化防御直接影響突觸活動和神經元的神經傳導，導致認知功能障礙［5］。在大腦中，驅動大多數細胞反應所必需的自由能主要是由有氧條件下葡萄糖氧化在線粒體中產生的。線粒體異常，包括受損的線粒體動力學（裂變和融合減少），改變線粒體形態，改變線粒體基因表達，增加自由基生產和脂質過氧化，以及減少COX活性和ATP生產主要出現在AD患者癥狀中，這些線粒體異常導致線粒體功能障礙在AD的進展和發病機制［37］?；谘芯堪l現，我們認為線粒體分裂和融合的平衡改變可能是導致AD大腦線粒體和神經元功能障礙的重要機制［38］。Reddy［39］等人測量了轉基因APP（淀粉樣前體蛋白）小鼠在3個不同年齡:2個月、5個月和18個月的mRNA水平，發現與線粒體能量代謝和細胞凋亡相關的基因在所有3個年齡組都上調，這表明能量代謝在AD的疾病進展中受到損害，還發現葡萄糖對細胞遷移和細胞內穩態很重要，而葡萄糖的退出可能會誘導鈣的釋放和損害線粒體功能，從而導致氧化應激的產生。此外，受ROS影響的分子靶點包括核和線粒體脫氧核糖核酸、脂類、蛋白質、鈣穩態、線粒體動力學和功能、細胞結構、受體運輸和內吞作用以及能量穩態［5］。異常的細胞代謝反過來可能影響淀粉樣β（Aβ）和過度磷酸化Tau蛋白的產生和積累，這兩種蛋白可能獨立加劇線粒體功能障礙和活性氧的產生，從而促成一個惡性循環［40］。

2.2 運動干預線粒體功能障礙

線粒體生物發生的過程受到多種轉錄因子的調控，如線粒體轉錄因子a（TFAM）和過氧化物酶體增殖物活化受體γ輔激活因子1-alpha（PGC-1α），以及在轉錄后水平，提示有規律的運動可以提高人體的吞噬能力，并對線粒體生命周期產生影響［41］。此外，運動還可能對衰老過程中參與線粒體質量和數量控制的主要信號通路產生影響。體育鍛煉可以增加線粒體的生物合成，提高線粒體動力學相關蛋白OPA1的表達和功能，促進線粒體蛋白Pink1、Parkin、nix和BNIP3的表達，增加線粒體的周轉，降解受損或功能失調的線粒體，提高線粒體質量控制［42］。此外，體力活動增加的有利影響發生在不同水平的細胞組織，與線粒體是首選的目標細胞器。學習和記憶改善與線粒體完整性和中樞神經系統充足的突觸高度相關。因此，Pang［20］等人發現，在RE線粒體嵴和邊緣清晰完整后，AD模型小鼠大腦中ATP的產生增加，突觸數量增加。運動后線粒體內細胞色素C氧化酶活性和ATP合成顯著增加，明顯改善線粒體功能，并且抑制海馬神經元的凋亡［43］。研究結果表明，跑臺運動具有多因素的影響，以減輕許多病理過程，發揮了關鍵作用的AD，并提供了進一步支持的有益作用，運動作為一個潛在的治療選擇。

3 結論與展望

研究通過阿爾茲海默病大腦能量代謝紊亂這一突出特征，分別從腦細胞外葡萄糖轉運異常：GLUT異常、胰島素抵抗，和細胞內病理反應：線粒體功能障礙、線粒體氧化應激與神經細胞受損等方面闡述出現這一特征的生理病理機制，加以運動干預，發現：在細胞外，運動能改善葡萄糖轉運體的功能、增加胰島素敏感性，讓更多的葡萄糖轉運至大腦，減輕AD患者大腦能量供應不足的癥狀；在細胞內，運動能恢復線粒體生物發生，消除線粒體功能障礙，使產生ATP的源頭，為大腦持續供能，運動還可以減輕線粒體氧化應激，降低炎癥反應對患者認知造成的損害，最后探討了運動干預神經細胞，改善AD患者大腦內的信號通路。阿爾茲海默病的發病機制尚不明確，研究試圖以現有存在的AD患者出現的病理生理反應為著力點，探索以運動作為一種可行的干預手段延緩阿爾茲海默病的發病，改善阿爾茲海默病患者的臨床癥狀與體征。