異基因造血干細胞移植后激素耐藥胃腸道急性移植物抗宿主病的臨床分析

王曉寧 張瑩 劉欣慰 任娟 習杰英 賀鵬程

急性移植物抗宿主?。╝cute graft versus host disease，aGVHD）是異基因造血干細胞移植后最常見的并發癥之一，累及的器官以皮膚、肝臟及胃腸道為主，其中胃腸道aGVHD 對患者危害大，一線治療方案為糖皮質激素，有效率在50%左右，對于激素耐藥的胃腸道aGVHD，尚無標準治療方案，患者整體預后差[1-3]。本文總結西安交通大學第一附屬醫院異基因造血干細胞移植后患者發生激素耐藥胃腸道aGVHD 的影響因素及其治療轉歸，為指導未來臨床診治提供循證學依據。

資料與方法

一、臨床資料

2012年1月至2019年12月在西安交通大學第一附屬醫院行異基因造血干細胞移植且術后合并胃腸道aGVHD 的患者20例，其中男10例，女10例，中位年齡24歲（10～58歲），急性淋巴細胞白血病8例，急性非淋巴細胞白血病10例，骨髓增生異常綜合征1例，慢性粒細胞白血?。弊兤冢?例。其中半相合造血干細胞移植17例，全相合外周血造血干細胞移植2例，非血緣外周血造血干細胞移植1例。

二、方法

1.預處理方案：所有患者均采用改良BuCy2方案進行預處理，非血緣及半相合造血干細胞移植患者加用抗人胸腺細胞免疫球蛋白2.5 mg/（kg·d），用藥時間從移植前第5 天到移植前第2 天。

2.aGVHD 的診斷標準：移植后100 d 內的aGVHD 診斷標準參考Glucksberg 分類：按照皮疹面積、肝臟膽紅素水平及胃腸道分級進行綜合評定分度情況。其中皮疹面積小于25%為1級，25%～50%為2級，大于50%或者全身紅斑為3級，全身紅斑伴有水皰形成或表皮剝脫為4級；膽紅素34～50 μmol/L 為1級，51～102 μmol/L 為2級，103～255 μmol/L 為3級，＞ 255 μmol/L 為4級；胃腸道1級指腹瀉量500～1 000 mL/d，或病理證實為上消化道GVHD；2級指腹瀉量介于1 000～1 500 mL/d；3級指腹瀉量1 500～2 000 mL/d；4級指腹瀉量 ＞ 2 000 mL/d 或嚴重腹痛伴有腸梗阻。胃腸道aGVHD 診斷除依賴臨床表現、腸鏡檢查結果外均需除外病毒性腸炎及腸道菌群紊亂等其他原因所致腹瀉。按照不同臟器累積嚴重程度分為：Ⅰ度GVHD 僅有皮膚表現，Ⅱ度為皮膚合并有肝臟或者胃腸道1級GVHD，Ⅲ度為皮膚2～3級GVHD，合并有肝臟2～3級或者合并有2～3級胃腸道GVHD；Ⅳ度為皮膚4級或者肝臟4級GVHD。

3.aGVHD 的防治及療效判斷：所有患者均采用環孢素A、短程甲氨蝶呤聯合驍悉進行GVHD 預防。aGVHD 的一線治療方案為甲強龍1～2 mg/（kg·d）。治療療效判斷標準：完全緩解（complete remission，CR）指所有GVHD表現完全消失；部分緩解（partial remission，PR）指器官分級降低1級；疾病進展（progressive disease，PD）指器官分級評定升高1級；未緩解（non-remission,NR）指未達到CR 及PR?？傆行蕿椋–R+PR）患者所占比例。

4.激素耐藥aGVHD 判斷標準：用藥3 d后疾病仍進展，5～7 d后癥狀無明顯改善。對于激素耐藥的患者更換二線治療方案如CD25 單克隆抗體、細胞因子抑制劑等[3-4]。aGVHD患者應用一線糖皮質激素治療后符合上述標準者為激素耐藥組，不符合上述標準者為激素敏感組。

5.隨訪：所有患者均隨訪至2020年2月，隨訪內容包括造血重建、GVHD 轉歸、疾病復發及生存情況。

三、統計學分析方法

采用SPSS 19.0 統計軟件進行統計學分析，采用Kaplan-Meier 進行生存分析，患者性別、年齡、診斷、移植前MRD、移植類型、供者年齡、供受者關系、供受者ABO 血型、輸注的單個核細胞、CD34+細胞、CD3+細胞、中性粒細胞和血小板植入時間、CMV 和EB 病毒感染、移植后出現胃腸道aGVHD 的時間等影響因素采用單因素Logistic 回歸分析，以P＜ 0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、激素耐藥及敏感患者臨床資料

激素敏感組患者13例， 其中Ⅱ度aGVHD 8例（在胃腸道aGVHD 發生之前及同時均合并有皮膚aGVHD），單純胃腸道aGVHD患者5例（2級2例，3級2例，4級1例）。激素耐藥組患者7例，單純胃腸道aGVHD患者2例（均為2級），合并有皮膚或肝臟aGVHD患者5例（Ⅱ度3例，Ⅲ度2例）。

二、單因素Logistic 分析胃腸道激素耐藥aGVHD 的影響因素

結果顯示胃腸道GVHD 發生時間是激素耐藥的影響因素，胃腸道GVHD 發生時間＜1個月，激素耐藥的風險增加（OR= 13.500，95 %CI= 1.197～152.211，P= 0.035）?；颊咝詣e、年齡、診斷、移植前MRD、移植類型、供者年齡、供受者關系、供受者ABO 血型、輸注的單個核細胞、CD34+細胞、CD3+細胞、中性粒細胞和血小板植入時間、CMV 和EB病毒感染均不影響激素耐藥（P＞ 0.05，表1）。

表1 胃腸道移植物抗宿主病激素耐藥的高危因素單因素Logistic 回歸分析

三、激素敏感組與激素耐藥組患者的治療及轉歸

激素耐藥組均接受了二線藥物CD25 單克隆抗體的治療（2～4 劑），治療有效5例（胃腸道aGVHD 恢復，隨訪中1例死于原發病復發，1例死于感染），治療無效2例（1例放棄治療后死亡）（表2）。與激素敏感組比較，激素耐藥組患者1年總生存率（overall survival，OS）（64%比52%）降低及無進展生存率（progression-free survival，PFS）（28 %比32 %）升高，差異無統計學意義（P＞ 0.05，圖1）。

圖1 兩組患者1年總生存率及疾病無進展生存率對比（n = 20）

討 論

異基因造血干細胞移植是治愈惡性血液病的有效方法，移植物抗宿主病是影響移植療效的主要障礙，其中胃腸道aGVHD 對患者生活質量影響大，病死率極高。早期單純胃腸道aGVHD 容易與病毒性腸炎及預處理后腸道菌群紊亂等相混淆，影響患者及時診治，導致預后較差。常規一線治療方案為糖皮質激素，單藥有效率在50%左右，仍有半數的患者對一線治療耐藥[4-5]。

黃曉軍等[6]報道非血緣關系和人類白細胞抗原不相合是aGVHD 發生的高危因素，發生時間越早，癥狀越重，預后越差。這與本文中胃腸道aGVHD 的發生時間與激素耐藥負相關一致，發生時間越早，腸道aGVHD 的癥狀越重，產生激素耐藥的風險更大，考慮主要原因可能與早期預處理后胃腸道黏膜損傷導致供者T細胞異常激活，進一步加重胃腸道損傷，形成惡性循環有關，單純應用糖皮質激素抑制淋巴細胞活性，減輕炎癥反應難以阻斷aGVHD 的發病環節有關。如果能夠在預處理期加強胃腸道黏膜的保護，減輕預處理引起的黏膜損傷，從而減少供者T細胞的激活，有望能夠降低腸道耐藥aGVHD 的發生。

隨著新的藥物及間充質干細胞等的應用，激素耐藥GVHD 的治療效果有所改善。常用的藥物包括抗人胸腺細胞免疫球蛋白、驍悉、達利珠單抗和利妥昔單抗等。本文7例患者1例為非血緣，其余均為半相合造血干細胞移植患者，均已應用兔抗人胸腺免疫球蛋白進行預處理和GVHD 預防，所以發生胃腸道aGVHD后均給予CD25 單克隆抗體治療，結果顯示CD25 單克隆抗體治療有效率71.4%，與文獻報道一致[7-8]。

由于文中胃腸道aGVHD患者例數有限，且為回顧性病例對照研究，需要進一步擴大病例數及進行前瞻性隊列研究觀察激素耐藥胃腸道aGVHD 的高危因素及兩組患者長遠生存率的差異，以指導未來臨床治療。

表2 激素耐藥組患者基本特征及治療轉歸