以門靜脈高壓所致消化道出血為首發癥狀的多發性骨髓瘤1例報告

蘇 潔，王 瑩，潘 煜，華 瑞

吉林大學第一醫院 肝膽胰內科，長春 130021

門靜脈高壓是指門靜脈和下腔靜脈之間的壓力梯度增加超過5 mm Hg[1]，是一種常見的臨床綜合征，主要表現為脾大、腹水、胃食管靜脈曲張引起的消化道出血等。肝硬化是門靜脈高壓癥最常見的原因，非肝硬化門靜脈高壓癥臨床少見，且病因多樣?，F報道1例反復以消化道出血、脾大就診，影像學檢查提示有門靜脈高壓而無肝硬化表現，骨穿后最終確診為多發性骨髓瘤(MM)患者。MM以門靜脈高壓所致消化道出血為首發癥狀者少見，應引起臨床重視。

1 病例資料

患者女性，58歲，2年前無明顯誘因出現腹脹、便血就診于沈陽市某醫院，行腹部彩超提示脾大，給予藥物治療后出血停止。1年前，患者因嘔血就診于當地醫院，行腹部CT懷疑肝硬化，診斷為消化道出血，給予對癥止血治療后出血停止。7個月前，患者再次出現消化道出血，伴四肢水腫，為求進一步診治就診于北京市某醫院，診斷為消化道出血、門靜脈高壓，行胃鏡下食管靜脈曲張套扎治療。2個月前，患者開始間斷腹脹，于當地醫院行腹部彩超發現腹水，自行口服利尿劑可緩解，伴乏力、腰痛、伸舌障礙等癥狀。為求進一步診治于2019年3月4日入本院，既往無飲酒及服用肝損傷藥物史。入院查體：貧血貌，舌體胖大，脾肋下約4 cm，質地硬，雙下肢輕度水腫。余查體未見明顯異常。血常規：WBC 2.05×109/L，Hb 89 g/L，PLT 24×109/L;肝功能：AST 63.7 U/L，GGT 64.7 U/L，ChE 3147 U/L，Alb 29.6 g/L;HBsAg 0.030 IU/ml，抗-HBs>1000 mIU/ml，HBeAg 0.37 S/CO，抗-HBe 1.540 S/CO，抗-HBc 2.260 S/CO，抗-HCV 0.010 S/CO;IgA 29.40 g/L;血清蛋白電泳：M片段 38.8%;免疫固定電泳(血清)：Igκ輕鏈 陽性，IgA陽性，血清Free-k鏈 400 mg/L;尿蛋白++，腎早期損傷檢查：尿α1微球蛋白 49.22mg/24 h，尿β2微球蛋白46.46 mg/24 h，尿KAP輕鏈 1086 mg/24 h;血β2微球蛋白5.74 mg/L;紅細胞沉降率 120 mm/h;血鉀2.93 mmol/L，血鈣 2.67 mm/L;凝血常規、糞便常規+隱血、甲功三項、抗核抗體系列、自身免疫性肝病IgG抗體九項、抗磷脂綜合征抗體和甲胎蛋白檢查均未見異常;肝硬度：11.5 kPa。骨髓穿刺涂片(髂前)示：漿細胞比例明顯增多，分布不均，原漿+幼漿占15%；漿細胞胞體增大，胞漿量豐富，藍色，核偏移，核仁清晰，考慮MM。骨髓流式細胞檢測示：有核細胞中可見7.11%異常單克隆漿細胞。初治白血病免疫分型檢測示：有核細胞可見1.58%異常單克隆漿細胞。腹部彩超示：肝實質彌漫性病變；膽囊炎；脾腫大(肋弓下19 mm)；腹腔積液。門靜脈系統彩超示：門靜脈高壓(門靜脈主干內徑15 mm，門靜脈系統各管腔均通暢)。全腹CT平掃+三期增強示(圖1)：肝臟表面光滑，各葉段比例協調，肝門、肝裂不寬，門靜脈主干增寬，門靜脈周圍可見曲張靜脈，脾大。骨密度檢測：骨質疏松。全身類PET-CT檢查示：(1)全身多處骨實質彌漫性異常信號，符合MM彌漫浸潤性改變。(2)肝臟表面稍欠光滑，形態可疑改變；脾大。(3)腹腔積液。

注：a, 肝臟表面光滑(白色箭頭)，各葉段比例協調，肝門、肝裂不寬；b, 門靜脈主干增寬(黑色箭頭)，門靜脈周圍可見曲張靜脈(白色箭頭)，脾大。

予VCD方案(硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松)化療3個療程后，患者未再出現消化道出血，化驗指標明顯好轉：IgA恢復正常，蛋白電泳示M片段消失，血清Free-k鏈降至31.6 mg/L，血清Igκ輕鏈轉為弱陽性，血β2微球蛋白降至4.66 mg/L，尿Igκ輕鏈轉為弱陽性、IgA轉陰，24 h尿KAP輕鏈降至39.06 mg/L，血常規：WBC 2.10×109/L，Hb 81 g/L，PLT 11×109/L，三系較前減少，考慮為脾功能亢進與化療藥物副作用共同結果。但患者最終由于無法忍受化療藥物副作用而未接受第4個療程化療。

2 討論

門靜脈高壓癥是一種與肝血管阻力增加和門靜脈血流量改變有關的綜合征，上消化道出血、腹水、門體系統性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征是其主要臨床表現，這些表現都與內臟和全身的高動力循環有關。其最常見病因為肝硬化，但所有并發癥都可能發生在以門靜脈高壓為表現的非肝硬化臨床情況下[2]。根據血流阻力部位的解剖學分類，其病因可分為肝前性、肝性(包括竇前性、竇性和竇后性)和肝后性(表1)。本例患者排除肝前性和肝后性因素，經排查后最終確診為MM，為肝性門靜脈高壓的罕見病因。

表1 非肝硬化門靜脈高壓癥的病因

本例患者以消化道出血、脾大為首發表現，病程中出現伸舌障礙、鼻衄、腰痛，結合病史及相關化驗，患者無可進展為肝硬化相關的慢性肝病，如病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病、遺傳性血色素沉著癥，肝豆狀核變性以及原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎。入院腹部CT提示無肝硬化表現，肝臟瞬時彈性成像提示肝硬度為F2～3階段，但患者門靜脈高壓明顯，考慮患者為非肝硬化門靜脈高壓。根據病變部位，非肝硬化門靜脈高壓可分為肝外型和肝內型，根據病史和化驗檢查結果可排除肝外、竇前及竇后因素所致門靜脈高壓?；颊吒喂δ軝z查示低白蛋白血癥，而IgA水平明顯升高，排除感染、慢性肝病、自身免疫性疾病所致的球蛋白升高，考慮與血液病相關可能性大，行骨髓穿刺后骨髓細胞涂片示漿細胞比例>15%，提示存在漿細胞病，繼續完善相關檢查，最終確診為MM，考慮為淀粉樣變性竇性浸潤所致門靜脈高壓。該患者伸舌障礙考慮與MM所致的局部器官淀粉樣變性有關，同時患者貧血、骨痛、血鈣升高等亦符合MM常見表現。

MM是一種克隆性漿細胞異常增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白的惡性疾病，常見骨痛、貧血、感染、腎功能不全，即“CRAB癥狀”。因表現復雜多樣，極易造成漏診、誤診。有文獻[3]報道，MM可累及髓外器官范圍達15%～20%，肝臟占21%。MM肝臟受累可表現為輕鏈沉積病、漿細胞瘤、淀粉樣變性或肝臟彌漫性浸潤[4]，其最常見的臨床表現是肝腫大[5]，多數情況下患者無明顯肝功能障礙，大量漿細胞浸潤導致的非阻塞性膽汁淤積和肝衰竭極為罕見，原發性淀粉樣變性導致的門靜脈高壓亦較少見。其發病機制為MM背景下的淀粉樣蛋白沉積在肝竇間隙，引起肝竇閉塞、小梁萎縮[6]，阻礙血液回流導致門靜脈高壓，繼而引發消化道出血、脾大、腹水等并發癥。分析該患者非肝硬化性門靜脈高壓主要原因為原發性淀粉樣蛋白沉積在肝竇間隙所致的肝性門靜脈高壓。

目前唯一有希望治愈MM的方法是異基因干細胞移植，蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑等化療方案在改善患者預后方面亦起到了重要作用，但目前絕大多數患者仍擺脫不了疾病進展及復發的命運。肝臟受累是一個不良的預后指標[5]，目前多種聯合治療方法已嘗試用于原發性淀粉樣變合并肝臟受累的治療。相關病例報道[7-8]顯示，大劑量靜脈注射美法侖、肝臟序貫治療等聯合干細胞移植均可緩解肝臟疾病。D’Alitto等[6]曾報道1例患者接受CyBorD方案(環磷酰胺/硼替佐米/地塞米松)化療4個周期后門靜脈高壓表現顯著改善(脾臟變小、臍旁靜脈消失、門靜脈血流方向由逆流恢復正常)，此后患者由于無法忍受化療藥物副作用而未進一步接受化療，但相關癥狀及化驗結果亦提示病情較前好轉。此外，該類患者也可以選擇肝移植，但不排除再次出現淀粉樣蛋白沉積的可能。

綜上所述，由MM引起的肝淀粉樣變是一種罕見的非肝硬化門靜脈高壓病因，對于不明原因的門靜脈高壓，患者有或無MM常見臨床癥狀，轉氨酶水平正?；蜉p度升高，GGT和/或ALP水平升高、Alb/Glo比值倒置的患者，應考慮到漿細胞病導致的M蛋白沉積竇腔發展而來的可能，及早行血清蛋白電泳初篩是否存在M蛋白，必要時行肝穿刺、骨髓穿刺進一步明確診斷，避免漏診、誤診。

作者貢獻聲明：蘇潔、王瑩負責擬定寫作思路，撰寫論文；潘煜修改論文；華瑞指導撰寫文章并最后定稿。