惡性黑色素瘤肝門區轉移長期存活1例報告

李書軒，寇 凱，呂國悅

吉林大學第一醫院 肝膽胰外科，長春 130021

1 病例資料

患者男性，73歲，因“發現胰腺占位2 d”于2018年4月11日入住本院。近期體質量無明顯變化，睡眠及飲食正常，大小便正常，無發熱。既往史：18年前因右足拇指惡性黑色素瘤于吉林大學第二醫院切除右足拇指及瘤體，6年前行化療半年，控制良好；15年前因甲狀腺囊腫行甲狀腺全切，平素口服優甲樂100 μg/d；糖尿病史4～5年，空腹血糖14～15 mmol/L，餐后血糖20 mmol/L以上，平素皮下注射甘舒霖早晚各26單位，血糖控制不佳。無高血壓、冠心病史，無肝炎等傳染病史，無特殊藥物服用史，無家族遺傳病，吸煙史50年，20支/d。查體：腹部平坦，右上腹壓痛，無反跳痛及肌緊張，余無明顯陽性體征。實驗室檢查：葡萄糖 8.29 mmol/L(4.1～5.9 mmol/L)；細胞角蛋白19片段 5.17 ng/ml (<5.00 ng/ml)，神經元特異性烯醇化酶 39.24 ng/ml(<25 ng/ml)。肝腎功能及甲狀腺功能均正常。肝膽脾胰多排CT三期增強檢查示(圖1)：肝門區占位性病變，邊界尚清，大小約6.6 cm×4.1 cm，與肝尾葉分界不清，考慮惡性可能；診斷為肝門區占位性病變，遂行手術治療。術中探查見腫瘤大小約10 cm×9 cm×6 cm，位于肝十二指腸韌帶后方，包膜完整，與周圍組織分界清楚。超聲刀沿腫瘤包膜邊緣剝離后，順利取出腫瘤。術后患者恢復良好。術后病理示(圖2)：肝門區惡性黑色素瘤，伴壞死，體積9 cm×5 cm×4 cm，大部分包膜，切面灰白色、實性、質略韌，結節樣。周圍淋巴結未見腫瘤轉移，免疫組化：HMB45(+)，S-100(+)，CK-pan(-)，GPC-3(-)，Heppar1(-)。

2 討論

作為皮膚上最為致命的腫瘤，惡性黑素瘤是由黑素細胞惡性轉化引起的一種具有高發病率和病死率的惡性腫瘤，其較為少見，常具有病灶非對癥性、邊緣不規則等惡性疾病的特點，除最常見的皮膚外，惡性黑色素瘤還可發生于眼睛(脈絡叢)、口腔、黏膜表面、食管、肺、肝臟等多個器官[1-2]，并且有可能轉移到任何器官。惡性黑色素瘤轉移至消化系統多見于小腸、結腸、胃及直腸，術前確診率極低，皮膚惡性黑色素瘤術后超過3年發現肝門區轉移的病例國內外尚無報道。陽性淋巴結和出現晚期臨床表現是反應預后較差的指標[3]，根據美國統計的數據[4]，惡性黑色素瘤患者一旦出現第一個遠處轉移，該腫瘤便會成為最具侵襲性和最具化學性的腫瘤之一：90%～95%的患者存活不超過3年，本病例患者惡性黑色素瘤術后存活18年，腹腔轉移術后10個月復查腹部CT無復發，實屬罕見。

注：a，平掃期可見肝門區異常密度影；b，動脈期腫物明顯不均勻強化； c，平衡期可見強化程度稍減低。

注：a，可見瘤細胞內、細胞間質噬色素細胞含有較多黑素(HE染色，×40)；b，HMB45陽性(免疫組化，×20)； c，S-100陽性(免疫組化，×20)。

黑素瘤的發病機制是由遺傳因素控制的。在形成和發展過程中，信號通路如PI3K，CDK4/6-p16，但主要是MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)在黑色素瘤的形成和發展過程中起著重要作用。黑素瘤的定義突變包括BRAF、KIT和NRAS致癌基因的表達，以及PTEN、p53和p16INK4a等腫瘤抑制基因的丟失[5]。有研究[6]表明，miRNA-367通過調節磷酸酶和張力蛋白同系物的表達來增強皮膚惡性黑色素瘤的擴散和侵入；另有研究[7]表明，不同的整合蛋白是導致人類惡性黑素瘤的血管生成和器官特異性轉移的原因。

對皮膚惡性黑色素瘤的臨床診斷可遵循ABCDE原則[8-9]，即不對稱，不規則的邊界，不止一個或不均勻的顏色分布，或者一個大的(>6 mm)直徑，痣的進化與發展。病理診斷為診斷的金標準，對黑色素瘤的病理診斷通常依賴于細胞內黑色素的識別，這可以在50%～70%的病例中得到證實[10]。非典型病變具有挑戰性，鑒別診斷應包括淋巴瘤、肉瘤、分化較差的癌、小細胞癌、神經鞘瘤、血漿瘤、嗅神經母細胞瘤以及皮膚黑色素瘤的轉移性病變[11]。當病變不能診斷為黑色素瘤，沃爾夫岡韋耶斯建議推遲活檢，除非伴隨有惡性腫瘤的特征，目的是減少診斷和生物的不確定性，從而將黑色素瘤過度診斷的可能性與相關的成本和發病率降到最低[12]。免疫組化在對惡性黑色素瘤的形態學上不確定的病例做出明確診斷中起著重要的作用。Vimentin是鑒別診斷中最一致但最沒價值的標記；S-100陽性是非特異的，但在大多數需要鑒別的其他腫瘤中是陰性的，其敏感度更高；HMB 45是比S-100蛋白質更具體的標記；Melan-A在約80%的黑色素瘤中是陽性的；MiTF在超過90%的黑色素瘤中是陽性的。NSE、CD117、CD99、單克隆體、多克隆CEA和CK的免疫活性也偶有報道[13]。

黑色素瘤好發于老年人群，約50%原發病灶為足底，大多與創傷與慢性刺激相關[14]，同時老年黑色素瘤分類特殊，治療耐受性較差、腫瘤分期晚，因老年人基礎身體素質差、腫瘤并發癥多、預后差。對于早期可切除的黑色素瘤完全切除手術是典型的治療方法[15]。本文總結了2003年—2019年國內報道的惡性黑色素瘤伴有腹腔轉移的14例罕見病例，其中9例患者采取轉移灶切除方式。Liu等[16]報道鼻咽惡性黑色素瘤轉移至膽囊1例，給予患者行膽囊切除術，術后輔以化療治療，2年后出現肺部、骨等全身轉移，并由此得出結論早期對于膽囊轉移性惡性黑色素瘤采用手術切除方式可以顯著提高患者1年生存率。根據Marone等[17]報道，術后輔助化療對于提高已經遠處轉移患者的5年生存率無明顯影響，進一步肯定了手術對于治療惡性黑色素瘤遠處轉移的療效。胰腺轉移性惡性黑素瘤罕見，早期治療方式以手術為主，是延長患者生存期唯一方式[18]。惡性黑色素瘤轉移至胰腺國內外共報道3例[18-20]，均行手術切除，術后患者恢復良好。Cheng等[21]認為肝轉移性惡性黑色素瘤，若病變局限于肝臟無其他臟器轉移，建議行肝部分切除，中位生存期明顯優于行化療患者。Huang等[22]報道腎上腺轉移性惡性黑色素瘤3例，認為腎上腺黑色素瘤轉移患者治療應以氮烯唑胺化療、放療、輔助免疫治療等非手術治療手段為主，患者5年生存率可達5%～15%[23-24]，若病變局限于腎上腺或有少數孤立病灶，手術可完整切除，為腎上腺轉移黑色素瘤最佳手術適應證，可顯著改善患者預后，術后平均生存期可達20.7～25.7個月；若存在出血風險，則考慮行姑息手術，患者預后較差。惡性黑色素瘤轉移至消化道，若病變局限仍以手術方式為主。Xiang等[25]認為胃轉移性惡性黑色素瘤罕見，呈浸潤性生長，放療、化療及免疫治療效果較差，行手術治療為主要治療方式。Song等[26]認為轉移性肛管直腸惡性黑色素瘤治療方式仍以手術為主，手術方式包括為局部廣泛切除和經腹會陰部手術，可以顯著提高患者生存率。5例患者黑色素瘤腹腔廣泛轉移，行化療治療，效果差，患者生存期均小于6個月。

本例患者右足拇指受傷后原發皮膚惡性黑色素瘤，給與及時切除后規律化療2年，無明顯不適，術后18年出現腹腔轉移，病變局限于肝門區，國內尚無報道，本例患者積極手術治療，病變完整切除，術后10個月患者身體狀況良好，隨訪至今患者無復發，實屬罕見，肯定了手術對于治療病變局限腹腔轉移惡性黑色素瘤具有的重要臨床意義。除手術外，BRAF作為一種重要的腫瘤癌基因在黑色素瘤中促進了靶向治療的發展[27]，在老年患者中BRAF基因、C-KIT基因突變是老年人黑色素瘤常見的突變方式，現階段對于無法切除或晚期BRAF突變型惡性黑色素瘤多采用BRAF和MEK抑制劑的聯合治療方式，針對C-KIT基因突變應用伊馬替尼可以顯著提高患者的生存率。免疫治療主要包括易普利姆瑪、派姆單抗等單克隆抗體[28-29]。

綜上，對于惡性黑色素瘤遠處轉移的患者，若仍存在手術機會，應優先考慮手術切除治療。對于無法行手術切除的惡性黑色素瘤遠處轉移的患者，可選擇化療、放射治療、免疫治療以及靶向治療。

作者貢獻聲明：李書軒負責課題設計，資料分析，撰寫論文；寇凱參與收集數據，修改論文；呂國悅負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。