睡眠腦電成分對慢性意識障礙患者評估及預后預判的研究

夏晴 楊藝 強峻 曾春 王勇 夏小雨 黨圓圓 路長宇 李凱 孔德生 何江弘 趙元立 劉獻增

意識障礙（disorders of consciousness，DOC）是指人們對自身和環境的感知發生障礙，或人們賴以感知環境的精神活動發生障礙的一種狀態，主要表現為意識內容和（或）覺醒障礙[1]。嚴重DOC 包括植物狀態（vegetative state，VS）、微意識狀態（minimally conscious state，MCS），其中VS 患者有睡眠-覺醒周期，但完全喪失對自身及周圍環境的覺知能力，即覺醒和覺知發生了分離，而MCS 患者則存在微弱但確定的覺知能力。從正常的模式到嚴重的損傷和結構紊亂的睡眠障礙，在DOC 病例中被廣泛報道，并且一些模式與診斷和預后相關。

腦電活動是通過電極記錄下來的腦細胞的自發性、節律性電活動，可以反映患者腦部的活動狀況及其意識水平。α 節律活動是指正常人在清醒安靜閉目時出現在后頭部頻率為8～13 Hz 的節律性活動，一般在枕區電壓最高，波幅可變動，閉眼且精神放松狀態下容易出現，注意力集中，特別是視覺注意和積極的精神活動可使其阻滯[2]。α 節律活動以枕葉為中心，并被認為起源于枕葉，但也有研究認為是丘腦起源。根據腦電活動特征可將意識狀態分為：清醒期、淺睡眠期、深睡眠期和快眼動（rapid eye movement，REM）睡眠。頂尖波出現于非快眼動（non-rapid eye movement，NREM）睡眠Ⅰ期，并可延續至睡眠紡錘期即NREM 睡眠Ⅱ期的早期，頂尖波最大波幅出現在顱頂區，在缺少中線記錄時以雙側中央、頂區最明顯，可擴展至額、顳區；睡眠紡錘是進入NREM 睡眠Ⅱ期的標志，并可延續至NREM 睡眠Ⅲ期，睡眠紡錘產生于大腦皮質，其節律受丘腦-皮質投射系統調節[3]。研究表明，正常人群中不同睡眠分期的腦電活動比例結構相對一致。

本研究采用視頻腦電圖監測方法，分析患者治療前后腦電背景活動及其特征性波形，比較不同意識水平以及不同預后患者在腦電成分上的差異，探尋DOC 患者的腦電活動規律和睡眠期腦電活動的特征，為改善臨床治療、加深對DOC相關機制的研究奠定初步基礎。

一、資料與方法

1.一般資料：本研究選取北京大學國際醫院神經外科自2020 年1 月至4 月收治的DOC 患者為研究對象。納入標準[4]：（1）發病在28 d 以上（病情相對穩定，符合國際普遍公認的慢性期DOC 的診斷標準）；（2）GCS 評分≤8 分；（3）患者家屬知情并同意；（4）該研究符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》(www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html)要求。排除標準：（1）監測前使用過明顯影響腦功能判斷的藥物（如鎮靜安眠劑、麻醉劑和抗精神病藥等）；（2）支持對腦電信號干擾較大的；（3）有采集腦電禁忌的患者。

2.評價指標：入院后1 周（T0）行3 次昏迷恢復量表-修訂版(coma recovery scale-revised，CRS-R)評分，以最高分作為DOC 患者的診斷標準。結束基本治療及外科治療后7 d（T1）再次行CRS-R 評分，評價患者意識改變的行為學。出院后1個月隨訪，采用CRS-R 評分和格拉斯哥預后量表-擴展版（Glasgow outcome scale-extended，GOS-E）評分。GOS-E 評分＞2 分或CRS-R 評分有診斷的躍遷評定為預后好。

3.腦電采集方法：采用Nicolet EEG 腦電采集監測系統（Natus Medical Inc，美國），按國際標準10-20 系統放置電極，采用平均參考作為參考，16 導雙極導聯記錄法：左額極-平均參考（FP1-AVE）、右額極-平均參考（FP2-AVE）、左額-平均參考（F3-AVE）、右額-平均參考（F4-AVE）、左中央-平均參考（C3-AVE）、右中央-平均參考（C4-AVE）、左頂-平均參考（P3-AVE）、右頂-平均參考（P4-AVE）、左枕-平均參考（O1-AVE）、右枕-平均參考（O2-AVE）、左前顳-平均參考（F7-AVE）、右前顳-平均參考（F8-AVE）、左中顳-平均參考（T3-AVE）、右中顳-平均參考（T4-AVE）、左后顳-平均參考（T5-AVE）、右后顳-平均參考（T6-AVE）[5]。設定低頻濾波0.016 Hz，高頻濾波200 Hz，采樣率為2000 Hz，記錄時間為16 h 以上。將盤狀電極以火棉膠固定于頭皮。各導聯阻抗控制在5 kΩ 以內，然后用醫用網套固定。記錄期間盡量減少外界干擾，并記錄心電圖。每次記錄從下午4 點開始，在第2 天患者醒來后約1 h 結束。比較患者2 次腦電背景活動及其特征性波形的變化，將腦電活動中重要成分做半定量的記錄。

同一患者T0 監測一次長時程腦電，T1 再次監測腦電，比較2 次腦電背景活動及其特征性波形的變化，以及不同意識水平和不同預后患者在睡眠腦電成分上的差異，尋找DOC患者的睡眠腦電規律。

4.腦電分析解讀：觀察患者腦電背景活動、波幅特點、反應性和睡眠特征性波形。腦電反應性被定義為給予聲音刺激（耳邊大聲呼喚）、疼痛刺激（壓眶）及光照刺激（光照），腦電活動出現波幅和頻率的改變，具有確定性以及可重復性，且有明顯鎖時關系。睡眠波被定義為腦電監測中出現的頂尖波、睡眠紡錘波和K 綜合波等特征性波形。通過腦電背景活動及波幅特點進行Young 分級。

二、結果

1.一般信息：采集長程腦電信息患者6 例，其中男性3例，女性3 例；病因外傷2 例，腦卒中3 例，缺血缺氧性腦病1例；病程范圍2～29 個月，病程（9.7±3.1）個月。入院根據CRS-R評分，對6 例患者進行意識水平的行為檢查，2 周內進行5 次評估，最高分作為最終診斷，其中MCS 3 例，VS 3 例（表1）。

2.腦電情況（半定量）：6 例患者入院后完成長程腦電監測，枕區α 節律陽性者4 例，其中3 例MCS，1 例VS；腦電活動中睡眠特征性波形存在者3 例，其中2 例MCS，1 例VS，并不是所有MCS 患者均存在睡眠紡錘波。P1、P4 患者在T0、T1 時均存在紡錘波，預后更佳。P2 患者在T0 時無睡眠特征性波形，而T1 時出現了紡錘波和K 波，治療后的睡眠腦電活動較之前更好，其預后較好?；颊叩乃吣X電結構特征見表2。

3.睡眠腦電成分與患者意識水平的關系：不同意識水平的患者均有可能出現或不出現枕區α 節律，健側為優勢側，睜眼時均未被抑制；但意識水平好的患者更有可能出現α 節律，本組3 例MCS 患者均可見，其中1 例MCS 患者患側重現α 波形，但3 例VS 患者中僅1 例可見，另2 例不可見（圖1）。

4.睡眠腦電成分與預后的關系：由表3 可知，預后較好的DOC 患者中有1 例VS、2 例MCS，但通過對比治療前后DOC患者的腦電活動可知，預后較好的患者更有可能出現睡眠紡錘波形；其中VS 患者治療前（T0）即可見睡眠紡錘波形，于治療后（T1）時可記錄到的紡錘波形較治療前（T0）出現部位更為廣泛，并可見頂尖波（圖2A～B）；MCS 患者治療前（T0）1 例未見睡眠紡錘波形、1 例可見，于治療后（T1）時記錄到紡錘波形，包括相對較快頻段12～14 Hz 甚至可達16 Hz 及相對較慢頻段10～12 Hz，其中1 例在出現K 波的基礎上并可見5 次K-綜合波，即其上可復合睡眠紡錘波（圖2C～D）。

表1 意識障礙患者的一般情況

表2 患者2 次腦電中基線情況和腦電成分

表3 3 例預后好的患者睡眠腦電成分量化分析

圖1 2 例枕區未見α 節律患者的腦電圖

圖2 2 例預后較好患者的腦電圖睡眠特征性波形差異

三、討論

從行為和神經生物學的角度來看，睡眠和意識密切相關。DOC 患者本身存在睡眠清醒周期，但缺乏意識內容，對自身及周圍環境無法感知，且其覺醒狀態具有波動性。腦電圖具有安全、簡便、可連續床旁檢測等優點，被廣泛應用于判定DOC 患者腦功能狀況[6]。在健康個體中，睡眠期包括無意識期以及明確的腦電圖變化，除了警覺行為的減少（臨床上通過觀察閉眼及肌肉不收縮來判斷），睡眠有大量非?？煽康碾娚韺W特征，比如慢波、紡錘波及快速眼動睡眠。有研究報道，標準睡眠周期的存在同時反映了大腦功能的完整性，而在卒中及阿爾茨海默病等病理狀態下標準睡眠周期發生了改變[7]。在DOC 中，清醒和睡眠的可操作性電生理定義是有難度的。腦電圖記錄的振蕩不再反映與正常生理睡眠相同的細胞機制。大幅度的慢波不一定像正常睡眠個體那樣表示NREM 睡眠或慢波睡眠。睡眠分期階段標準在DOC 中未定義。有關腦電圖的研究集中在腦電波反應性對DOC 患者預后判斷方面，而有關睡眠構成的研究較少。

2020 年歐洲意識障礙指南建議用睡眠腦電圖進行DOC的診斷鑒別，作為多模式評估的一部分（證據不足，建議不足）[8]。慢波睡眠[非快速眼動睡眠階段3；相對風險 （relative risk，RR）=5.90，95%置信區間（confidence interval，CI）：2.32～15.01]、快速眼動睡眠 （RR=4.34，95%CI：2.11～8.90）、睡眠紡錘波（RR=1.78，95%CI：1.33～2.39）的存在是預后較好的表現[9]。

對VS 和MCS 患者進行觀察，其中睡眠電生理的存在與行為覺醒變化之間有相互關系，而這一結果仍有爭議。覺醒行為波動主要與腦干和基底前腦功能相聯系，即與特定的上行網狀激活系統活動有關系[10]。因此，閉眼及不動并不一定說明丘腦-皮層功能的改變，尤其在存在廣泛丘腦-皮層去聯系的患者，頭皮腦電圖可以檢測到這些變化[11]。本研究6 例DOC 患者均有行為睡眠周期，其中5 例患者存在自發的睜閉眼活動，腦干反射多保留，另1 例患者（P5）睜眼行為極少，為腦干嚴重損傷。

有文獻報道，紡錘波可以反映丘腦保留的功能完整性，睡眠紡錘波是健康人第二階段睡眠的標志[12]?；趯搨阅X損傷患者的臨床觀察，紡錘體似乎與皮質可塑性有關[13]。在DOC 患者中也觀察到了類似的關系，其睡眠記錄顯示了紡錘波，保留了意識的跡象，并有更高的恢復機會，在本研究中得到了明確的驗證（患者P1、P4）。一些研究人員已經表明，在無意識的患者中也可以觀察到紡錘波，但結果是不確定的[14]。本研究3 例患者出現紡錘波（包括第2 次評估時出現），均意識恢復良好；2 例外傷的患者在T0 時無K 波表現，意識水平呈現水平差，T1 時間出現K 波，預后恢復很好。

DOC 患者的腦電活動越接近正常狀態，預后越好。DOC患者預后良好的特征性活動包括紡錘波、階段性覺醒活動和睡眠階段的保持[15]。睡眠模式的中斷和NREM 睡眠時相事件(例如紡錘波)經常在昏迷的早期階段發現。若人類紡錘體發生器位于丘腦，很容易假設昏迷中紡錘體的缺失是由上升網狀丘腦-皮質通路或丘腦-皮質環路的中斷造成的。睡眠覺醒周期的缺失似乎與腦干或下丘腦功能障礙有關，初步證據表明這可能與不良結果有關。

值得注意的是，昏迷狀態下的連續δ 活動不應被誤認為是正常的慢波睡眠，在DOC 患者的睡眠分期中需要進一步明確。睡眠周期被認為是睡眠需要的可靠標志，并且與大腦成熟、學習期間發生的大腦可塑性有關，但也與腦損傷反應有關。慢波活動定義了慢波睡眠，其與睡眠的第三和第四階段組合有關。當慢波活動占據一個時期的20%以上時，可以標記慢波活動的變化[16]。慢波睡眠和快速眼動睡眠有可能反映受損腦干核團的剩余功能；晝夜節律組織模式提供了下丘腦剩余功能的信息；中縫核頭部損毀影響慢波睡眠，尾部損毀主要抑制REM睡眠[17,18]。本研究的患者沒有發現明確的睡眠周期，但枕區節律的出現可在一定程度上反映出DOC 患者的意識水平。

綜上所述，DOC 患者是否出現枕區α 節律以及是否出現特征性的睡眠腦電成分對意識水平及預后具有一定的提示意義。但本研究為初步性研究，睡眠腦電活動的周期性有待進一步研究，其對DOC 患者的臨床治療節律調節及睡眠意識相關性理解有一定的參考意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突