264例利妥昔單抗超適應癥用藥的綜合評價研究

王偉蘭，郭代紅，劉思源，朱 曼，姚 翀，謝婷婷（解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853）

在自身免疫性疾病形成過程中，B細胞起重要作用。研究[1]發現，自身免疫性疾病患者的B細胞顯著增多，功能異?；钴S，且具有抗凋亡活性，生存期明顯延長，從而持續地產生大量自身抗體，促進自身免疫性疾病的發生、發展。也有很多自身免疫病源于具有調節功能的T細胞缺失。利妥昔單抗作為全球第一個上市的抗腫瘤單抗，殺傷B細胞、減少B細胞分泌的抗體同時，還可以增加調節性T細胞的數量，近年來逐漸被用于一些自身免疫性疾病的治療。如FDA已批準的利妥昔單抗適應癥肉芽腫相關性多血管性炎、顯微鏡下多動脈炎、尋常型天皰疹（中至重度）以及類風濕關節炎，以及血栓性血小板減少性紫癜，難治性重癥系統性紅斑狼瘡、特發性膜性腎病、干燥綜合征、視神經脊髓炎以及慢性移植物抗宿主病等疾病的治療[2]。但由于這些適應癥均未被我國國家藥品監督管理局批準，因此屬于超說明書用藥。

利妥昔單抗為目前臨床超說明書用藥最多的抗腫瘤藥物之一。有文獻[3]顯示其在醫院的超說明書使用已高達71%。由于一些自身免疫性疾病發病率低，通過實施臨床試驗來驗證利妥昔單抗超適應癥治療療效的方法難度大，可操作性不強。本課題擬采用非干預、回顧性的真實世界研究方法，通過信息化自動監測系統，獲取我院利妥昔單抗超適應癥用藥的非血液腫瘤住院患者的電子醫療數據，評估利妥昔單抗超適應癥臨床證據水平、超適應癥病種及比例、藥物療效及相關影響因素，分析利妥昔單抗超適應癥用藥行為的合理性，為利妥昔單抗的實際臨床應用提供可靠數據支持。本研究的相關數據結果亦可為國內其他大型綜合性醫院提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月1日- 12月31日我院利妥昔單抗超適應癥用藥的非血液腫瘤住院患者的臨床資料。納入標準：①治療方法包括了利妥昔單抗，但不限于；②治療病程記錄完整，沒有丟失記錄情況；③結果記錄可靠，無前后矛盾。排除標準：血液腫瘤。排除血液腫瘤的原因基于：利妥昔單抗超適應癥用藥行為主要集中在自身免疫性疾病的治療，而B淋巴細胞相關的腫瘤與自身免疫性疾病發病機制不完全相同；血液腫瘤的療效評估指標與自身免疫性疾病存在差別；血液腫瘤的治療方案需聯合化療，療效評價存在一定難度。

1.2 研究方法

1.2.1 事件配置器參數設置依托醫療機構ADE主動監測及智能評估警示系統，提取2019年1月1日-12月31日期間所有使用利妥昔單抗住院患者的電子醫療數據，排除條件設置為：血液系統腫瘤，包括各類淋巴瘤、白血病。

1.2.2 利妥昔單抗超適應癥用藥臨床證據水平評價方法2001年英國Cochrane中心聯合循證醫學和臨床流行病學領域最權威的專家根據研究類型分別制定臨床證據水平的詳細分級，本研究依據UK Cochrane中心證據分級（2001）[4]評價利妥昔單抗用于臨床時可以獲得的證據水平。

1.2.3 療效判定標準檢索并仔細閱讀患者病程記錄和相關指標的檢驗單，根據不同疾病療效評價相關參數[5-8]，結合醫生病例記錄，評價利妥昔單抗治療療效?；诓煌膊’熜гu價存在一定差異，在各疾病療效評價的基礎上，結合相關參考文獻[9]，制定了綜合療效評價指標：①有效：患者臨床癥狀恢復；實驗室指標改善；疾病未再進展；預防疾病進一步復發。②無效：患者的臨床癥狀無變化或有所加重，實驗室指標無明顯改善。③復發：完全緩解和部分緩解患者，再次出現臨床癥狀加重或實驗室指標異常。

1.2.4 療效評價納入及排除標準納入標準：①應用利妥昔單抗單藥一線治療的患者；②經糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療療效不佳，接受至少6個月的治療后評價無效；每日口服糖皮質激素≥0.5 mg·kg-1[10]，接受利妥昔單抗±糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療的患者；③隨訪觀察期至少6個月。排除標準：應用利妥昔單抗聯合激素或其他免疫抑制劑一線治療的患者。

1.2.5 數據統計與處理方法應用Excel 2010對數據進行匯總，統計分析利妥昔單抗超適應癥患者的基本特征、科室分布、治療有效率、復發率以及不良反應發生率。

2 結果

2.1 利妥昔單抗超適應癥患者的基本特征

研究納入利妥昔單抗超適應癥患者共計264例，均為自身免疫性疾病患者。糖尿病腎病不屬于自身免疫性疾病，但因病例當中明確記錄了這些糖尿病腎病患者合并了非糖尿病腎病病理改變，考慮有免疫因素參與，故也將其歸在了免疫性疾病的范疇。264例患者的中位年齡為44.5歲，年齡最小的9歲，最大的89歲；男性108例（40.91%），女性156例（59.09%），男女比例為0.69∶1。利妥昔單抗治療自身免疫性疾病主要包括視神經脊髓炎譜系疾?。?3例，23.86%），膜性腎?。?6例，17.42%），系統性紅斑狼瘡（39例，14.77%），抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎（32例，12.12%），多發性硬化（18例，6.82%)，糖尿病腎?。ê喜⒎翘悄虿∧I病病理改變，12例，4.55%），腎小球微小病變（12例，4.55%），IgG4相關性疾?。?例，3.03%）等，詳見表1（其他包括：自身免疫性腦炎5例，MOG抗體相關性視神經炎4例，慢性腎炎綜合征3例，皮肌炎3例，脫髓鞘病變3例，干燥綜合征2例，局灶節段性腎小球硬化2例，巨球蛋白血癥2例，類風濕關節炎2例，原發性免疫性血小板減少癥2例，復發性長節段脊髓炎1例，紅斑型天皰瘡1例，巨細胞動脈炎1例，難治型溶血性貧血1例，嗜酸粒細胞增多癥1例，IgA腎病1例，炎性假瘤1例）。

2.2 利妥昔單抗超適應癥用藥科室分布情況

表2結果表明，利妥昔單抗超適應癥用藥的科室主要分布在腎科、風濕科、神經內科以及眼科，占所有科室的97.35%，其他科室僅占2.65%。

表1 利妥昔單抗治療264例自身免疫性疾病患者的基本特征Tab 1 Characteristics of 264 patients with autoimmune disease treated with rituximab

表2 利妥昔單抗超適應癥用藥科室分布情況Tab 2 Off-label use of rituximab in department distribution

2.3 利妥昔單抗臨床使用可獲得的證據水平

表3結果顯示了利妥昔單抗不同適應癥對應的證據水平。其中膜性腎病、系統性紅斑狼瘡、ANCA相關性血管炎、多發性硬化均有Ⅲ期臨床研究，而用于視神經脊髓炎譜系疾病，腎小球微小病變以及IgG4相關性疾病的證據水平較低，利妥昔單抗治療糖尿病腎?。ê喜⒎翘悄虿∧I病病理改變，考慮免疫因素參與）更是屬于個體化治療。

2.4 利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的有效率和復發率

本研究264例患者中有109例患者未評價療效，主要包括利妥昔單抗聯合糖皮質激素或其他免疫抑制藥物一線治療無法評價療效的患者以及觀察時間未達到6個月的患者。共計155例患者進行了療效評價，結果顯示利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的有效病例為116例，總有效率為74.84%，其中不同的自身免疫性疾病有效率存在較大差異。IgG4相關性疾病治療有效率最高，6個患者全部治療有效，有效率為100%；其次為視神經脊髓炎譜系疾病，治療有效率為91.67%；膜性腎病有效率較低，有效率為33.33%，而糖尿病腎?。ú慌懦喜⒎翘悄虿∧I病病理改變，考慮免疫因素參與）治療有效率最低，7例患者無有效病例，有效率為0%。

表3 利妥昔單抗臨床使用可獲得的證據水平Tab 3 Indications for rituximab off-label use and available evidence when it was requested

盡管利妥昔單抗的治療有效率達到74.84%，但有30.17%（35例）患者在治療有效后又出現疾病的復發。其中視神經脊髓炎譜系疾病的復發率為39.39%，ANCA相關性血管炎的復發率為35.00%，IgG4相關性疾病和系統性紅斑狼瘡的復發率為16.67%。利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的有效率和復發率情況詳見表4。

2.5 利妥昔單抗所致不良反應累及系統/器官及臨床表現

264例患者中33例出現不良反應，不良反應發生率為12.5%，涉及了多個系統/器官，主要有呼吸系統損害、全身性損害、皮膚和皮下組織異常等。其中呼吸系統損害發生率最高，為7.95%，臨床主要表現為肺部感染；其次為全身性損害，發生率為1.89%，臨床表現為寒戰、發熱、大汗淋漓；皮膚和皮下組織異常發生率為1.52%，臨床表現為皮疹、瘙癢。在33例不良反應中有9例為嚴重不良反應，主要為肺部感染，導致住院或住院時間延長。詳見表5。

2.6 利妥昔單抗的給藥方案

本研究中利妥昔單抗的給藥方案主要包括4種：方案1：單次500 mg，6～12個月后重復應用；方案2：單次200 mg，2周1次，連用2次，12個月重復應用；方案3：375 mg·m-2，每周1次，連用2周，6個月重復應用；方案4：375 mg·m-2，每周1次，連用2周，2次給藥方案。

表4 利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的有效率和復發率Tab 4 Effective rate and recurrence rate in patients with autoimmune disease treated with rituximab

表5 利妥昔單抗所致不良反應Tab 5 Adverse reaction induced by rituximab

3 討論

3.1 自身免疫性疾病存在性別差異

據統計，自身免疫性疾病大多數為女性患者，在多發性硬化、類風濕性關節炎中男女比例為1∶2～3，而在系統性紅斑狼瘡中男女比例高達1∶9[11]。本研究納入使用利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的住院患者共計264例，其中男性108人，女性156人，女性占比59.09%，女性發生自身免疫性疾病的比例高于男性患者，與目前觀點認為自身免疫性疾病存在性別差異相符。自身免疫性疾病存在性別差異的確切機理目前仍不清楚，患者本身的遺傳易感體質是必要非充分的條件。此外，雌激素，微嵌合體和性染色體可能都與自身免疫性疾病發病有關。雌激素可增強體液免疫，對細胞免疫的調節作用表現為雙向性；胎兒細胞在分娩后作為微嵌合體可在母體循環中保留數十年，微嵌合體引起機體產生的免疫反應和器官移植后受體對供體細胞成分產生的排斥反應相似，最終可能導致自身免疫性疾病的發生；雌性個體細胞中含有XX，而雄性則是XY，研究發現，X染色體大約有70%的連鎖基因是與人類的疾病是直接相關的，如人類免疫失調-多發性內分泌腺病-腸病-X連鎖綜合癥[12]。

3.2 利妥昔單抗治療自身免疫性疾病應用情況分析

自身免疫性疾病是一類由于機體自身免疫系統紊亂而導致的多臟器、多系統損害的慢性疾病，患者一經確診應當及時用藥治療。臨床上常用的糖皮質激素和傳統改善病情的免疫抑制藥物具有良好的改善或延緩病情進展的作用，至今仍作為大部分自身免疫性疾病治療的一線選擇。然而，針對一線治療單一或聯用方案不佳或因毒副反應無法耐受者，需要考慮其他具有潛在療效的治療方案。利妥昔單抗目前在國內已獲批用于治療復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤、先前未經治療的CD20陽性Ⅲ-Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20陽性彌漫性大B細胞性非霍奇金淋巴瘤以及慢性淋巴細胞白血??；而FDA批準的利妥昔單抗適應癥還包括肉芽腫相關性多血管性炎、顯微鏡下多動脈炎、尋常型天皰疹（中至重度）以及類風濕關節炎等。利妥昔單抗可以殺傷B細胞，減少B細胞分泌的抗體，同時還可以增加調節性T細胞的數量，近年來國內越來越多的用于一些自身免疫性疾病的治療。例如在中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南推薦利妥昔單抗用于一線序貫治療[13]、KDIGO指南對特發性膜性腎病治療中[14]推薦可以用于復發膜性腎病的治療等。本研究結果顯示我院應用利妥昔單抗治療自身免疫性疾病主要包括視神經脊髓炎譜系疾?。?3例，23.86%），膜性腎?。?6例，7.42%），系統性紅斑狼瘡（39例，14.77%），ANCA相關性血管炎（32例，12.12%），多發性硬化（18例，6.82%），糖尿病腎?。ê喜⒎翘悄虿∧I病病理改變，考慮免疫因素參與，12例，4.55%），腎小球微小病變（12例，4.55%）以及IgG4相關性疾?。?例，3.03%）等。

目前利妥昔單抗治療自身免疫性疾病僅有膜性腎病、系統性紅斑狼瘡、ANCA相關性血管炎、多發性硬化開展了Ⅲ期臨床研究，還有一些自身免疫性疾病如IgG4相關性疾病、腎小球微小病變等僅有一些回顧性研究或Ⅰ期臨床研究的數據，循證級別較低。由于一些自身免疫性疾病發病率低，通過實施臨床試驗來驗證利妥昔單抗超適應癥治療療效的方法難度大，故本課題的研究數據可以為利妥昔單抗的實際臨床應用提供一定的參考。

3.3 利妥昔單抗治療自身免疫性疾病有效情況分析

Wongseelashote等[9]學者收集了2008-2016年期間應用利妥昔單抗治療24種自身免疫性疾病的患者數據，共計66例患者，其中治療有效的患者為49例，有效率為74.2%。有研究[10]顯示應用利妥昔單抗治療196例復發的難治性自身免疫性疾病，有效率為77%。本研究中利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的總有效率為74.84%。

本研究發現不同的自身免疫性疾病有效率存在較大差異。其中IgG4相關性疾病治療有效率最高，有效率為100%，這也與Carruthers等[15]研究學者應用利妥昔單抗1000 mg，每2周1次，連續2次治療IgG4相關性疾病，可以達到97%（29/30）的有效率非常接近。2015年IgG4相關疾病診斷及治療國際專家共識推薦意見解讀[16]中提到：利妥昔單抗似乎在IgG4中具有良好的療效及應用前景，部分患者可單用利妥昔單抗達到臨床緩解，相應療效及安全性有待大規模隨機對照研究加以驗證。本研究結果顯示，6例IgG4相關性疾病患者中有4例為單用利妥昔單抗治療，2例為既往糖皮質激素療效不佳，現應用利妥昔單抗聯合小劑量的甲潑尼龍6 mg，qd，po治療，也提示利妥昔單抗單藥就可能取得較好的療效。

Dahan等[17]在2017年報道了一項利用利妥昔單抗治療特發性膜性腎病的多中心隨機對照研究，對比了利妥昔單抗聯合保守治療與保守治療組的治療效果，兩組中位數隨訪時間均為17個月，第6個月時，試驗組中13例患者達到緩解，對照組中8例患者達到緩解，試驗組與對照組的有效率分別為35.1%和21.1%（P= 0.21）。本研究利妥昔單抗治療膜性腎病的有效率為33.33%，分析利妥昔單抗治療膜性腎病有效率較低的原因可能與部分患者存在嚴重的不可逆的慢性腎損害；可能存在非CD20表位的B細胞產生著致病抗體，利妥昔單抗無法阻斷抗體的產生；自身反應性B細胞CD20抗原結構的改變，利妥昔單抗無法與特定的位點結合，導致盡管外周循環B細胞耗竭，但致病抗體持續陽性；以及膜性腎病臨床見效慢，觀察時間較短有關[18]。例如在Dahan的這項研究中，經過17個月的隨訪后，利妥昔單抗治療組緩解率顯著高于對照組（64.9%vs34.2%，P＜ 0.01），而本課題入組的膜性腎病患者評估時間相對較短。

本研究中應用利妥昔單抗治療糖尿病腎病的患者，盡管臨床認為合并了非糖尿病腎病病理改變，考慮有免疫因素參與，但7例患者中無有效病例，有效率為0%，提示利妥昔單抗治療此類非純粹的免疫性疾病療效欠佳。

3.4 利妥昔單抗治療自身免疫性疾病復發情況分析

盡管利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的有效率達到74.84%，但有30.17%的患者在治療有效后又出現疾病的復發。有研究表明，利妥昔單抗治療不會改變自身反應性和多反應性B細胞出現的頻率，因為利妥昔單抗并不改變早期缺陷B細胞的自身免疫檢查點，這一發現可能解釋了在某些患者治療后出現復發的原因；此外，利妥昔單抗治療期過后，B淋巴細胞逐漸恢復，會重新產生自身抗體；自身反應性B細胞未被完全清除，仍可產生自身抗體；還有研究顯示組織中的CD20+細胞相比于循環中的CD20+細胞受RTX的影響較小，這也被認為是疾病復發的原因之一[19-20]。

3.5 利妥昔單抗給藥方案分析

利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的給藥方案，目前并沒有形成統一的共識。有研究學者認為膜性腎病患者的CD20+B細胞數量遠低于B細胞性淋巴瘤，多數患者在首劑輸注后即可達到清除目標，而過度輸注可能產生較多的副作用及藥物抵抗，甚至是自身抗體的產生[21]。還有研究顯示，CD20+B細胞恢復與疾病復發并無明顯相關性，因此當循環中B細胞再次升高時給予利妥昔單抗是否能降低疾病的復發率還有待于進一步觀察[22]。本研究中利妥昔單抗的給藥方案存在較大區別，除了考慮不同免疫性疾病的自身病理特點外，哪種給藥方式更加合理、更加有效，還需要進一步的研究加以驗證。

3.6 利妥昔單抗的安全性

在藥物安全性方面，本研究中利妥昔單抗的不良反應發生率為12.5%，其中嚴重不良反應發生率為3.4%，均為肺部感染病例，提示應注意防范利妥昔單抗的不良反應特別是感染風險。在查看患者電子病歷時，我們發現臨床詳細記錄了利妥昔單抗出現不良反應時的表現，以及對肺部感染的防治措施，說明我院臨床醫生對利妥昔單抗的不良反應具有較高的警戒意識。

綜上，利妥昔單抗治療自身免疫性疾病的有效率較高，但需關注其感染風險。分析結果對于利妥昔單抗的實際臨床應用提供了一定的參考作用。但作為單中心的回顧性研究，本研究存在樣本量較小以及不同疾病的療效評價標準也在一定程度上限制了療效評估的精確性。今后可進一步開展大樣本、多中心的研究來評估利妥昔單抗超適應癥用藥的合理性和有效性。