土鱉蟲、姜黃、鱉甲、白芍治療肝纖維化經驗

王繼萱 艾宗雄 謝晶日

肝纖維化在國際疾病分類中可作為一種病名[1]，但主要是一個病理生理過程。引起肝纖維化的病因有很多，臨床上以病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝臟脂肪變性等最為常見。當各種致病因子引起肝臟損傷后，肝內細胞外基質過度增生及異常沉積所致的瘢痕修復過程，是肝硬化的早期可逆階段，此時可表現為肝功能減退及門脈高壓等，如：肝區疼痛、乏力、惡心、嘔吐、腹脹等癥狀。屬中醫“肝積”“脅痛”等范疇[2]。此時肝臟異常的結構和功能尚可逆轉，若不加以治療則可能進展為失代償期肝硬化，并出現各種終末期肝病的并發癥，因此抗肝纖維化成為了抑制肝硬化發展的關鍵。

藥中“良將”和“良相”二詞，來源于中醫名家張景岳所創立的“藥中四維”。古稱禮儀廉恥為國之四維，張景岳稱“附子、人參、熟地、大黃”為藥中四維，為將者治應從權，為相者應治其本。筆者團隊擬通絡除瘀、滋陰軟堅法，并效景岳之尤，參選具有抗腫瘤活性及多靶點的單味中藥，提出“抗肝纖維化藥中四維”，其中土鱉蟲、姜黃為抗肝纖維化之“良將”，鱉甲、白芍為抗肝纖維化之“良相”，一氣一血，一養一破，攻補兼施，相須為用，增其療效。

1 肝纖維化病機認識

筆者認為引起肝纖維化的病機主要是正虛血瘀，毒瘀內蘊。肝體失養，肝用不暢，氣血運行澀滯，化而為積，輕者在氣，重者入血阻絡。肝為剛臟，體陰用陽。體陰，肝主藏血，肝體失養，血虛而血滯，滯而成瘀，瘀久成積，瘀阻脈絡，而產生刺痛不移、脅下癥積、赤掌蛛痣、青筋怒張、舌質紫黯有瘀斑等血瘀癥狀。用陽，肝主疏泄，肝用不暢，疏泄失司，氣機不利，從而出現脅肋脹痛；若郁而化熱，加之正虛脾弱，水濕不化，濕熱相合，蘊蒸肝膽，而出現黃疸；肝胃不和，而出現嘈雜吞酸、胃脘脹滿等癥狀。

郁熱灼陰，肝陰虧虛，脾失健運，水濕不化，濕熱內蘊，故早期多出現陰虛濕熱的癥狀，即肝氣分濕熱證。氣行則血行，氣機不利，則血液運行澀滯，久則入血阻絡，中期亦出現血瘀的癥候，即肝血分瘀滯證。病久及脾腎，損及先后天之本，正虛血瘀，水濕不化，即為晚期肝硬化腹水階段[3]?？垢卫w維化治療多用于早期和中期尚可逆轉階段。晚期治療應以健脾補腎，活血利水為主。因此筆者團隊特別強調，在抗肝纖維化治療時應注意氣血之別，疏肝與養肝并濟。

肝纖維化的形成與Ly-6Chi巨噬細胞和Ly-6Clo巨噬細胞密切相關[4]。筆者認為Ly-6Chi巨噬細胞偏于攻伐，依據中醫五行理論，其性屬陽，通過釋放細胞因子和趨化因子以促進HSC激活，加劇肝纖維化。Ly-6Clo巨噬細胞偏于修復、屬陰，通過增加基質金屬蛋白酶的分泌加快細胞外基質降解，下調促炎細胞因子來抑制炎癥，誘導肝星狀細胞衰老，從而促進肝纖維化的逆轉和肝臟正常組織結構的恢復。肝積日久，瘀而化熱，耗損陰液，內有干血，肝臟陰血大多不足。治療時應酌加活血祛瘀藥，使瘀去而生新；酌加滋陰柔肝藥，法取補水以制陽光之意，平抑亢盛的Ly-6Chi巨噬細胞，促養陰弱的Ly-6Clo巨噬細胞，使其陰陽平和，以復肝臟正常的生理功能。故筆者團隊強調，在抗肝纖維化治療時亦應注意調和陰陽。

2 “抗肝纖維化藥中四維”

2.1 土鱉蟲——破血逐瘀用于先

劉陽[8]研究發現土鱉蟲中小分子量地鱉肽通過提高抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶)活力、減少過氧化物產生、降低炎癥因子(白介素6、腫瘤壞死因子-α)蛋白與基因表達水平、顯著降低谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶活力、顯著降低促凋亡因子細胞凋亡促進基因、半胱氨酸蛋白酶3和纖維化因子(轉化生長因子-β、α平滑肌肌動蛋白)基因的表達，從而起到抗纖維化的作用。

2.2 鱉甲——滋陰散結功效兼

鱉甲性微寒、味咸，入肝、腎經。主治瘕塊痞瘕、肝積肥氣，故癥瘕、積聚、脅痛等頑疾常用之。鱉甲為藥中之“良相”，筆者團隊考慮到其性雖善攻，而其味仍補，鱉肉補多而攻少，鱉甲則攻多而補亦多。加之鱉原為陰物，以陰補陰，故而鱉甲不僅能柔肝散結，又主厥陰血分為病，兼具滋育真陰的功效。筆者團隊治療本病喜用鱉甲與土元兩藥相伍，土元峻破頑瘀，得鱉甲之柔潤則攻而不傷正；鱉甲大補肝陰，得土元之走竄則補而不滯。兩藥一動一靜、一剛一柔、相反相成，從不同的角度發揮軟肝散結的功效[9]。筆者團隊在治療肝纖維化時鱉甲和土元的常用配伍比例為2～3∶1，鱉甲多入煎劑，土元多酒用或散劑。對于治療肝纖維化的患者，常選用土元散劑入藥，其一散者散也，其二考慮到肝纖維化患者肝功能受損，避免酒精加重其肝臟的負擔，故筆者常囑患者餐后一小時服用，即能借助食物的油脂使藥物的脂溶性有效成分更好的析出并發揮作用，又可減少胃腸道的刺激[6]。

現代藥理學研究證實，鱉甲主要是通過抑制機體的炎癥反應、阻斷生長因子的表達、抑制肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)的增殖、活化、抗氧化損傷、抑制細胞外基質的過度增生從而發揮抗肝纖維化的作用[10]。孫海濤實驗發現鱉甲中分子量<6000的蛋白和肽類物質可以使HSC-T6發生G1期停滯，能夠抑制HSC-T6的增殖[11]，從而減少細胞外基質的合成，來抑制肝纖維化的進展。

2.3 姜黃——破血行氣暢肝用

姜黃性溫，味苦、辛，入脾、肝經。主心腹結積，下氣，破血，消癰。肝積多肝氣郁滯，久則血瘀。姜黃為藥中之“良將”，破血兼行氣，又能通經止痛。故筆者認為姜黃尤善治療肝纖維化脅痛的患者，無論是血瘀引起的脅部刺痛和氣滯引起的脅肋脹痛均適用，常用量為10～15 g。筆者團隊考慮到肝纖維化的患者臨床表現為癥瘕痹痛，而對于癥瘕痹痛的治療，郁金、姜黃兩藥外形和功效皆相似，卻略有差異。郁金入心治血，清心涼血功著；姜黃入脾兼治氣，又具調和肝脾之功?！峨y經》云：“損其肝者緩其中，即調血也?！比晃逍兄?，肝屬木，脾屬土，二者一動一靜、一陰一陽，姜黃入肝脾二經，活血行氣，令肝氣得舒，自不克土，脾得健運，肝體得養，肝用調暢，瘀而得行。

肝星狀細胞的激活被證實是肝纖維化進展的關鍵步驟。激活的肝星狀細胞一方面通過增殖和分泌細胞外基質，從而參與肝纖維化的形成以及肝內結構的重建；另一方面通過細胞的收縮作用使肝竇內皮細胞獨特的細胞結構被破壞[12-13]?，F代藥理學研究證實，姜黃素可以通過誘導HSC衰老和抑制其活化，來抑制肝纖維化的進展[14-16]。筆者認為土元、姜黃兩為藥中“良將”，當沖鋒在前，蕩平敵寇，功似自然殺傷細胞，從根源抑制HSC轉化為肌成纖維細胞，抑制肝纖維化的形成。

2.4 白芍——補損緩中養肝體

白芍，味苦酸甘，性微寒，歸肝、脾經?！侗窘洝酚涊d，白芍，“主邪氣腹痛、除血痹、破堅積寒熱、利小便、益氣”。筆者強調亂不可忘治，故良相不可缺，白芍為藥中之良相，補其損而緩其中。白芍味酸苦甘，兼具正治、旁治、反治三法而調肝。根據中藥四氣五味理論，白芍，味苦散結，斂固肝陰；味甘緩急、益脾建中；酸味入肝，滋陰補血；氣平伐肝，平抑肝陽。故筆者認為白芍為治肝第一要藥。白芍的用量多為20～30 g，多炒用，白芍與姜黃的用量比例多為2∶1。白芍得姜黃之助，瘀血去而新血生；姜黃得白芍之助，活血通絡、行氣止痛之功更著，可謂將相和而邦國興。

肝竇內皮細胞呈現毛細血管化是肝纖維化的一個重要的病理改變，穆曉紅等人研究發現白芍總甙可以通過降低肝細胞內腫瘤壞死因子-α的含量來維持CCl4造模肝纖維化小鼠的肝竇內皮細胞表型，從而改善肝壞死與肝纖維化的程度[17]。馬麗等[18]研究證實，白芍總苷對免疫調節有雙向作用，多環節調節機體的免疫和炎癥過程。因此筆者團隊認為在治療自身免疫性肝病時白芍不可或缺。

3 小結

肝纖維化作為肝硬化的早期可逆階段，抗肝纖維化治療備受各位醫者的關注。筆者團隊運用中醫八綱辨證，依從“以人定法，以法開藥，以藥加減”的定律，強調不可拘泥于固定方劑，有是證，則用是藥，藥即為方。筆者團隊參選具有抗腫瘤活性及多靶點的單味中藥治療肝纖維化，氣血陰陽同調，疏肝與養肝并濟。土鱉蟲和姜黃，破瘀通絡，瘀去而生新，促進肝再生；鱉甲和白芍，滋陰養血，補肝柔肝，修復肝損傷，從而調節肝損傷和肝再生的動態平衡。一方面，能加深拓寬中醫藥對肝纖維化病機的認識，為中西醫結合治療肝纖維化開拓新思路；另一方面，希望中醫藥多靶點抗纖維化、抗腫瘤的研究能日益加強，引起更多學者的關注。