小劑量多奈哌齊與美金剛合用治療老年阿爾茨海默病的有效性及安全性

卞蘇敏 遼寧省沈陽市社會福利院 110165

阿爾茨海默病一般起病隱匿，呈進行性進展，對患者的日常行為、生活能力、視覺和語言等多方面產生影響，發病群體以老年人為主，其發病機制尚未完全明了，存在多種假說，其中由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導的谷氨酸興奮性毒性作用阻斷了神經變性進展的靶點這種機制被廣泛接受[1]。阿爾茨海默癥嚴重影響患者的生活，給家庭和社會帶來負擔，為緩解患者癥狀，探尋安全有效的治療方法，本研究選擇在本院接受治療的阿爾茨海默病患者進行兩種給藥方案的探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2018年12月在我院接受治療的阿爾茨海默病老年患者120例作為觀察對象，患者表現為不同程度的認知功能和日常生活能力下降，且≥6個月，所有患者符合《精神障礙診斷與統計手冊》中關于阿爾茨海默病的診斷標準[2]，4分<漢密爾頓評分(HAMD)≤14分。本研究排除嚴重心、肝、腎功能不全及其他導致的智能受損患者。將所有患者隨機分為觀察組與對照組，各60例。觀察組中男34例，女26例，平均年齡(65.2±4.3)歲，病程2～7年，平均病程(3.1±0.7)年；對照組中男35例，女25例，平均年齡(66.4±3.7)歲，病程2～7年，平均病程(3.7±0.3)年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者給予多奈哌齊(廠商：貴州圣濟堂制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040751)治療，5mg/d，1次/d，睡前口服。觀察組患者給予小劑量多奈哌齊治療，2.5mg/d，1次/d，睡前口服，另給予美金剛片(廠商：德國 H.Lundbeck A/S，注冊證號：H20120548)治療，起始劑量5mg/d，第2周起依據患者病情增加劑量，最大不超過10mg/d，1次/d，口服。治療時間為16周。

1.3 觀察指標 采用MMSE評分量表判斷患者的精神狀態，滿分30分，分數越高，精神狀態越好；ADL 量表判斷患者日常功能，最高64分，分數越低生活能力越強；ADAS-cog 量表判斷患者認知功能，評分范圍0～70分，分數越低認知功能越好。并對兩組患者治療前后的肝功能指標(天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶)和腎功能指標(肌酐、尿素氮)進行比較，取4ml空腹靜脈血，以3 000r/min的速度離心5min獲得血清，采用全自動生化分析儀對肝功能進行檢測，免疫比濁法對腎功能進行檢測。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0進行數據統計分析，計數資料采用率表示，行χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差表示，行t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后MMSE、ADL、ADAS-cog評分比較 治療前，兩組患者的MMSE、ADL、ADAS-cog評分接近，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后兩組患者的MMSE均上升，ADL、ADAS-cog下降，但觀察組的各項評分改善程度均明顯優于對照組，組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后MMSE、ADL、ADAS-cog評分對比分)

2.2 兩組患者治療前后肝功能比較 治療前兩組患者的肝功能差異無統計學意義(P>0.05)。經過治療，兩組患者的肝功能仍無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能對比

2.3 兩組患者治療前后腎功能比較 治療前兩組患者的腎功能差異無統計學意義(P>0.05)。經過治療，兩組患者的腎功能仍無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能對比

3 討論

NMDA受體是學習和記憶過程中的重要受體，阿爾茨海默病患者的該受體多處于輕度持續性激活狀態，腦內中樞神經系統興奮性氨基酸過量增加，產生興奮性毒性，引發鈣離子超載、細胞凋亡，對患者記憶力形成重創[3]。傳統的NMDA受體阻斷劑可能由于與NMDA的高度親和，導致患者在治療中出現幻覺、緊張、血壓增高、感覺受損等較多的中樞神經系統不良反應[4]，不僅如此，還能影響腦不同區域的其他神經遞質受體，所以存在應用限制。相對于這種高親和力NMDA阻斷劑，臨床更傾向于使用低親和力阻斷劑[5]，其優勢在于NMDA低親和力阻斷劑在短暫封閉活化的NMDA受體的同時保留了其有效的生理功能。

鏡下研究發現[6]，阿爾茨海默病主要病理特點為老年斑、海馬錐體細胞顆?？张葑冃?、膽堿能神經元受損等，乙酰膽堿酯酶藥物是目前阿爾茨海默病治療中應用最廣泛藥物。

鹽酸多奈哌齊是經美國食品與藥物管理局批準的治療阿爾茨海默癥的第二代中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑[7]，為特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有中等強度親和力，對乙酰膽堿酯酶的分解具有抑制作用，可以增加突出間隙中乙酰膽堿濃度和持續作用時間，減少神經元受到的損傷，并且毒副作用較低，另外多奈哌齊可直接作用于鈣離子通道、拮抗β淀粉樣蛋白，對改善神經功能性障礙、認知功能，提高患者學習能力、記憶力具有很好的效果，是臨床最常用的治療阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶類藥物，但單純使用鹽酸多奈哌齊效果并不理想。

美金剛是第一種非競爭性NMDA受體拮抗藥，具有低親和力，是阿爾茨海默病治療的新型藥物，在治療阿爾茨海默病的精神行為癥狀中得到國內外學者的認可[8]，它能有效抑制鈣離子內流，調整中樞神經遞質平衡，增加邊緣皮質腦源性神經營養因子的濃度，同時，美金剛通過過度激活NMDA受體，對神經細胞起到保護作用。

兩種藥物都具有電壓依賴性，目前已有文獻證實美金剛與多奈哌齊聯合治療[9]，對阿爾茨海默病具有良好的治療效果，對于改善患者的認知、記憶等具有良好的效果，在本文中，從治療前后的MMSE、ADL、ADAS-cog評分改善程度發現，使用小劑量多奈哌齊聯合美金剛的治療效果明顯優于單純常規劑量多奈哌齊的患者，即能更好地改善患者的精神狀態、日常生活能力和認知功能，且肝功能和腎功能指標比較，兩組并無明顯差異，說明兩種用藥方案安全性相當。國內學者譚紅的研究中[10]，對高齡阿爾茨海默病患者使用美金剛聯合多奈哌齊，其安全性同樣得到肯定。

綜上所述，使用小劑量多奈哌齊聯合美金剛是治療老年阿爾茨海默病的有效方法，且安全性好。