《中國藥典》在臨床用藥安全中發揮的保障作用

洪小栩

(國家藥典委員會，北京 100061)

1 引言

2020年6月24日，國家藥品監督管理局與國家衛生健康委員會聯合頒布了2020年版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)[1]，并于2020年12月30日起正式實施。2020年版《中國藥典》是新中國成立以來的第十一版藥典。其編制工作認真貫徹“最嚴謹的標準”要求、緊跟國際藥品標準發展趨勢,對標國際先進標準,兼顧我國藥品生產實際。不斷完善藥品質量控制理念，加強國家藥品標準體系建設，對藥品全程質量控制進行了強化，從整體上提升了我國藥品的質量。在保證《中國藥典》科學性、先進性、實用性、規范性的同時，通過藥典品種的收載、通用性技術要求的完善、先進分析檢驗技術的應用、檢測項目和限量的設置、相關技術指導原則的制定，進一步發揮藥典標準對藥品質量控制的前瞻性和導向性作用。2020年版《中國藥典》的頒布實施對整體提升我國藥品標準、進一步保證藥品質量、保障公眾用藥安全、促進我國醫藥產業健康發展，產生積極而深遠的影響。

2 《中國藥典》的作用

國家藥品標準，是國家為保證藥品質量對藥品的質量指標、檢驗方法等作出的強制性技術規定。新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[2]進一步強化了國家藥品標準的法定性作用，指出“國務院藥品監督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準”。2020年7月1日正式實施的《藥品注冊管理辦法》[3]中也明確規定“藥品注冊標準應當符合《中華人民共和國藥典》通用技術要求，不得低于《中華人民共和國藥典》的規定”?！吨袊幍洹肥菄宜幤窐藴实闹匾M成部分，是國家藥品標準體系的核心，是藥品生產經營者的基本遵循，是藥品監督管理工作的準繩。

藥典是藥品科學技術發展成果的結晶，是一個國家藥品產業發展水平的標志。一個國家有沒有本國藥典、能不能獨立制定藥典，是衡量其藥品監管機構能力的體現。世界各國高度重視藥品標準的制定。目前，世界共有49個國際性、區域性及國家的藥典機構，遍布全球41個國家。世界衛生組織(WHO)是唯一的國際性藥典機構。

各國藥典標準制定機構肩負著共同的責任，即科學地制定藥品質量標準、保障藥品質量的可控性，從而保障公眾用藥安全和可及性。2020年10月，WHO首次發布了《藥典標準對于獲得優質藥品的價值》(ValueofPharmacopoeialStandardsforAccesstoQualityMedicines，以下簡稱《WHO白皮書》)[4]，著重強調了藥典在保障藥品質量以及為公眾提供優質價廉藥品所發揮的不可替代的作用?！禬HO白皮書》中重申了藥典制定的核心目的是確保藥物及其成分安全有效和質量可靠；在藥典內容上，涵蓋了上市藥物在整個貨架期內必須符合的技術規范；在藥典作用上，明確了藥典標準可作為質量的基準，支持藥物的總體安全性，并對保護公共衛生做出重要貢獻。WHO強調了藥典提供了對藥品及其成分質量特性的業界共同理解，有助于簡化制造商和監管機構之間的溝通，有利于各國藥品監管機構在標準合規方面達成一致看法，并促進各國藥典之間的協調和趨同。藥典標準的制定秉承公開、公正、公平的原則，樹立了藥典標準的科學性和權威性，提升了公信度，被行業廣泛遵從。

隨著我國醫藥產業的飛速發展，我國藥品標準整體水平不斷提升，在國際上《中國藥典》日益受到廣泛關注，且國際影響力也日益增長，已步入世界先進藥典行列(見圖1)。

ChP:《中國藥典》；USP：《美國藥典》；EP：《歐洲藥典》；BP：《英國藥典》；JP：《日本藥局方》

3 《中國藥典》的特點

與《歐洲藥典》和《美國藥典》相比，《中國藥典》具有以下特點：① 標準體系更為健全?！吨袊幍洹肥菄宜幤窐藴鼠w系的核心，不但包涵了凡例、制劑通則、總論、檢驗方法以及指導原則等通用性技術要求，收載標準涉及中藥、化學藥、生物制品、原料藥、藥用輔料、藥包材，是目前世界上收載藥品標準門類最齊全的藥典。② 中藥標準引領國際。中藥是我國傳統醫藥的瑰寶，《中國藥典》收載中藥標準涉及中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥成方制劑等，品種齊全。在中藥質量控制標準的長期發展中，形成了較為完善的中藥質量控制標準體系。無論是在中藥質量控制理念、收載品種，還是在安全性、有效性控制研究和標準建立方面，《中國藥典》始終走在國際的前沿，并被WHO、歐盟及各國藥典所參考借鑒。③ 紙質標準和數字標準相互依托。隨著先進檢測技術在藥品質量控制的推廣和應用，《中國藥典》標準的形式也呈現多元化。除了傳統的紙質標準，作為標準的數字化表現形式，中藥的顯微鑒別、中藥薄層圖譜、中藥指紋圖譜、化學藥品鑒別紅外圖譜、核酸標準序列等數字化標準和數據庫也在不斷地建立和完善。藥品標準以數字化方式呈現，與紙質標準相互依托，成為《中國藥典》標準的重要組成部分。④ 完善的生物制品標準體系。由于生物制品管理模式的差異，《中國藥典》在生物制品標準體系建立和質量控制標準制定比歐洲、美國、日本等國家藥典有著更大的優勢。目前《中國藥典》收載的生物制品涵蓋了預防類產品(細菌性和病毒性疫苗)、治療類產品(人和動物組織材料來源產品和重組生物技術產品)、單克隆抗體產品以及作為藥品管理的診斷試劑產品?！吨袊幍洹肥悄壳笆澜缟鲜蛰d人用生物制品品種最齊全的藥典。針對不同種類生物制品，建立了相應的通則、總論、通用檢測法和技術指南。隨著標準體系的日益健全，將不斷強化全過程、全生命周期的管理。

4 藥典標準體系建設

4.1 藥典標準體系建設的重要性

《中國藥典》之所以成為國家藥品標準體系的核心，是因為國家藥品監管機構批準的任何藥品標準，都不能脫離《中國藥典》而獨立存在，都必須執行并符合《中國藥典》相關通用性技術要求，包括凡例、通則(總論)以及檢驗方法等(見圖2)，是當前我國已經上市和研制申報藥品(不論國內還是國外產品)都應遵守的技術規范。

圖2 《中國藥典》結構框架

4.2 藥典標準體系建設的要求

2020年版《中國藥典編制大綱》[5]的重點工作目標是健全《中國藥典》標準體系，強化藥品質量全程管理的理念。通過進一步提高覆蓋中藥、化學藥、生物制品、原料藥、藥用輔料、藥包材以及標準物質的質量控制技術要求，進一步完善藥典凡例、制劑通則、總論、檢驗方法以及指導原則的制定和修訂。貫徹藥品質量源于設計，有賴于全過程控制保障的監管理念，逐步完善涉及藥品研發、生產、檢驗、流通和使用等環節的通用性技術要求的制定，全面推進《中國藥典》標準體系建設。

4.3 貫徹生產全過程控制理念

① 建立生產全鏈條質量控制體系。2020年版《中國藥典》通過對制劑通則(通則0100)的系統修訂，貫徹生產全過程控制理念。加強了對藥品生產原料藥、藥用輔料、藥包材、生產和制劑工藝、中間品和成品、包裝與使用、貯存與運輸等控制要求，在保證終端產品質量的同時，將質量控制由終端逐步向生產過程和源頭控制延伸，將風險控制點前移，進一步降低生產過程可能引入的風險，逐步形成以保障制劑質量為目標的原料藥、藥用輔料和藥包材標準體系，為實施原料藥、藥用輔料和藥包材關聯審評審批制度提供技術支撐。

② 基于風險分級控制。通過完善制劑質量控制要求，建立基于風險防控的生產全過程控制要求，特別是對高風險制劑(如吸入制劑、注射劑及眼用制劑)?；陲L險評估，制定原料藥、藥用輔料、藥包材相應的安全控制項目和限度標準，進一步提升高風險藥品的安全性。

③ 保障產品質量穩定性。建立相應的生產過程控制要求，完善質量評價體系，制定合理的檢測限度，加強藥品批間一致性、穩定性，減小批間差異，提高藥品質量可控性。

4.4 藥典標準安全體系建設

4.4.1探索形成中藥安全標準控制體系

中藥安全性控制是中藥質量控制的重點，隨著對中藥質量標準研究的不斷深入，結合臨床實際應用，《中國藥典》中藥安全性控制體系正逐步地形成(見圖3)。

HPLC:高效液相色譜；PCR：聚合酶鏈反應

① 完善中藥材與飲片鑒別檢查。2020年版《中國藥典》不斷加強中藥材與飲片鑒別的控制，既保證了中藥的有效性，也保障了其安全性?！吨袊幍洹吩诒Ａ魝鹘y的形態學和顯微檢查法的同時，不斷將現代檢測技術應用到中藥材與飲片的鑒別中，形成以形態學檢查、顯微檢查法、薄層色譜法、HPLC指紋圖譜、PCR法、DNA測序等中藥材與飲片多維度的鑒別檢查方法，以應對當前中藥材與飲片形式多樣化所面臨的摻偽、摻假等諸多問題。

② 有害污染物控制。中藥材與飲片的安全性面臨的最大挑戰，是內源性有毒成分和外源性有毒有害物質的污染。內源性安全考慮主要針對中藥自身含有的毒性成分(如生物堿類、苷類、萜類、金屬元素類等)；外源性污染主要涉及重金屬及有毒有害元素、農藥殘留，特別是有機氯類農藥，此類物質可在人體內累積，對人體的正常功能造成傷害。中藥材與飲片微生物污染問題也不容忽視，其可能存在大量致病菌和某些真菌毒素，給臨床使用帶來安全性問題。近年來，隨著對中藥安全控制的重視程度越來越高，對有毒藥材有毒成分控制，中藥材與飲片農藥殘留、植物生長激素、重金屬及有害元素的控制，以及易霉變中藥材與飲片真菌毒素的控制等，已成為中藥安全控制的重中之重。

③ 加強生產全過程管理。由于中藥制備材料來源多樣、制備工藝各異、成分復雜多變，給中藥安全性控制帶來了極大挑戰。終端產品控制遠不能保證中藥安全控制的需要，只有逐步實施生產全過程控制，加強中藥材種植、栽培和采收管理，規范中藥飲片炮制規范，才能最大程度地降低中藥安全性風險。因此，將過程管理納入中藥安全控制體系，是中藥安全性的重要保障，這也將成為中藥標準的重要組成部分。

4.4.2不斷完善化學藥品安全控制體系

化學藥品安全控制體系主要涉及化學活性成分的鑒別檢查，有關物質(聚合體、降解產物等)、殘留溶劑、元素雜質、基因毒性雜質控制、無菌制劑的無菌檢查和非無菌產品的微生物限度控制要求等。對于高風險制劑中，注射劑及眼用制劑的抑菌劑、抗氧劑，注射劑中非水溶劑，靜脈輸液及滴眼液的滲透壓控制等，也是保證制劑安全設定的控制項目(見圖4)。

圖4 化學藥品安全控制標準體系

4.4.3不斷強化生物制品安全控制標準體系

生物制品安全控制貫穿生產全過程，對生物制品生產用起始材料，如菌毒種、生產用細胞基質、人或動物來源組織材料的使用、重組制品生產用工程細胞的控制等方面，都建立了嚴格的控制措施。不斷強化生產過程的控制和風險防控，強化病毒安全控制要求，加強對動物來源材料的安全控制，嚴格對內源性和外源性污染因子的控制，規范病毒滅活/去除工藝的驗證，以保證病毒滅活工藝的可靠性和穩定性。同時，加強對生產中引入的殘留溶劑和制品中雜質的控制方法的建立，以及限度標準的制定如宿主細胞蛋白(HCP)、宿主細胞DNA殘留檢測等，以進一步提高產品臨床使用的安全性。

4.4.4逐步彌補藥用輔料標準體系的空白

隨著《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》(2017年第146號)[6]的實施，加強了《中國藥典》中藥用輔料標準的制修訂，逐步形成了藥用輔料標準體系(見圖5)。

圖5 藥用輔料標準體系

藥用輔料安全性體現在輔料本身的安全性，以及與原料藥、輔料、藥包材之間的相容性評價。藥用輔料標準體系建設的重點是：① 基于給藥途徑，對藥用輔料實施分級管理，對高風險制劑(注射劑、吸入制劑、眼用制劑等)藥用輔料實施更為嚴格的控制要求。② 加強藥用輔料安全性評價，特別是對新輔料、新用途輔料(如由低風險改為高風險給藥途徑等情況)進行安全性評估，保證輔料的使用安全；對于動物來源藥用輔料，加強生物安全控制，避免外源因子的引入，同時嚴格藥用輔料中存在安全風險雜質的控制。③ 完善藥用輔料功能性評價，根據輔料的功能性不同進行規格細分，指導藥品研發機構開展藥用輔料適用性研究，規范制劑生產藥用輔料的選擇(見表1)。

表1 《中國藥典》藥用輔料功能性評價指標

4.5 搭建藥包材標準體系框架

基于應用制劑風險的等級，對藥包材實施分級管理，尤其加強對應用于高風險制劑的藥包材的管控。根據藥包材的材質，制定玻璃、彈性體、塑料類材料的通用性技術要求；根據包裝類型，制定相關類型的包裝容器通則，包括玻璃瓶、輸液瓶、輸液袋、藥用瓶、預灌封注射器等。初步搭建起藥包材質量控制體系(見圖6)。

圖6 藥包材標準體系

5 整體提升藥品安全性

2020年版《中國藥典》對藥品安全控制的要求明顯加強，通過整體提升藥品安全性控制、推動藥品生產工藝升級改造、淘汰落后產品、加快產品更新換代，進一步保障了藥品臨床使用安全。近幾版《中國藥典》提升了藥品安全性控制要求(見表2)。

表2 《中國藥典》藥品安全性控制要求的提升

6 檢驗技術在藥品安全性控制的應用

檢測技術的應用和方法的建立，是實施藥品安全性控制的基礎?！吨袊幍洹凡粩鄬⑾冗M、成熟的檢測技術應用到藥品檢驗中，特別是針對藥品安全性的控制。① 擴大了HPLC、GC在藥品安全控制項目上的應用，如在藥品鑒別檢查、含量測定、有關物質檢查項等(見圖7)；② 為進一步提高檢測能力，近年來在MS、HPLC-MS、LC-MS-MS/GC-MS-MS的應用呈明顯上升趨勢(見圖8)。如中藥材及飲片二氧化硫殘留量測定建立了IC和GC法，以進一步提高二氧化硫檢測的靈敏度，原采用GC只能檢測22種農藥殘留，現采用GC-MS-MS法，可將檢測能力擴大到600余種；③ 加強檢測技術儲備，建立了中藥材DNA條形碼分子鑒別、色素測定法、中藥中真菌毒素測定法、中藥有害殘留物限量制定等指導原則。酶聯免疫吸附測定(ELISA)法作為一種快速、簡便、高通量的免疫學檢測技術，日益用于真菌毒素的檢測。

圖7 HPLC在藥典中的應用情況

圖8 MS、HPLC-MS、LC-MS-MS、GC-MS-MS在藥典質控中的應用

7 結語

隨著“提高國家藥品標準行動計劃”的實施，我國藥品標準的整體水平邁上了一個新臺階，藥品質量有了極大的提升，對推動我國醫藥產業整體水平的提高，發揮了至關重要的作用?！吨袊幍洹窞楣娪盟幇踩珮嬛鹆艘坏缊詫嵖煽康摹胺雷o墻”，為支撐藥品監管建立起了一條科學規范的“基準線”，為促進我國醫藥產業又好又快地發展提供了一個精確靈敏的“導航儀”。保障臨床用藥安全是藥典標準制修訂的根本目標。全面落實“建立最嚴謹的標準”要求，堅持以臨床為導向、防范系統風險、守住藥品安全底線、不斷完善國家藥品標準、促進我國制藥產業高質量發展，將是今后《中國藥典》標準制修訂的工作方向。