宮腔鏡電切術并藥物治療局灶早期子宮內膜癌的效果

(青島大學附屬青島市婦女兒童醫院婦科中心,山東 青島 266034)

子宮內膜癌為女性生殖系統惡性腫瘤，平均發病年齡為60歲，但約有10%的病人為40歲以下的育齡女性[1]，其中約70%的病人尚未生育，渴望保留生育功能。子宮內膜癌的標準治療方案是以全子宮及雙附件切除為基礎的分期手術，手術治愈率高，Ⅰ期病人的5年生存率可達96%[2-3]。但對有生育要求的年輕病人，子宮及附件切除手術即意味著生育力的喪失，其生活質量和社會-心理狀態會受到嚴重影響。宮腔鏡電切術聯合藥物治療是目前局灶早期子宮內膜癌保留生育治療的研究熱點[1]。本文回顧性分析我院婦科中心行宮腔鏡電切術聯合藥物治療的局灶早期子宮內膜癌病人的臨床資料，探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年1月—2018年1月，我院婦科中心收治、自愿接受宮腔鏡電切術聯合藥物治療的局灶早期子宮內膜癌病人26例，年齡為28～39歲，平均為(33.27±3.35)歲；體質量指數(BMI)為(18.7～31.2)kg/m2，平均(23.8±3.7) kg/m2。其中23例無生育史，10例合并多囊卵巢綜合征(PCOS)，5例合并肥胖癥(BMI≥28 kg/m2)，5例合并不孕癥。納入標準：①年齡≤40歲，有強烈的生育愿望；②宮腔鏡評估病變局灶(直徑≤2 cm)而非彌漫，且病理檢查為高分化子宮內膜樣腺癌；③影像學檢查證實腫瘤局限在子宮內膜，未侵及肌層及宮頸，且無子宮外轉移；④血清CA125正常；⑤免疫組織化學染色檢測孕激素受體陽性；⑥無孕激素治療禁忌證；⑦簽署知情同意書，并有較好的隨訪條件。

1.2 治療方法

所有病人均由同一術者行宮腔鏡下病灶切除手術，術后1周聯合孕激素為基礎的藥物治療。

1.2.1宮腔鏡下病灶切除術 靜脈全身麻醉后使用6～11號擴棒擴張宮頸，置入奧林巴斯10 mm雙極宮腔鏡及5 mm電切環，膨宮壓力<9.31 kPa，膨宮流量為200～250 mL/min。手術分3步完成[4]：①切除外凸的病灶；②切除病灶鄰近4～5 mm子宮內膜；③切除病灶以下3～4 mm淺肌層。隨機活檢背景內膜，檢查無活動性出血后撤出宮腔鏡。宮腔鏡病灶切除術前所見如圖1，治療后第1次宮腔鏡評估所見如圖2。

圖1 術前宮腔鏡所見

圖2 治療后第1次宮腔鏡評估所見

1.2.2藥物治療 本文10例病人口服醋酸甲地孕酮(MA，160 mg/d)聯合醋酸亮丙瑞林緩釋微球(博恩諾康，3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次)治療，為MA組。16例宮腔放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統(曼月樂)聯合博恩諾康(3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次)治療，為曼月樂組。

1.3 隨訪及療效評估

隨訪截止日期為2019年6月30日，每治療3個月為1個療程，每療程結束后行經陰道彩色多普勒超聲檢查，評估子宮內膜厚度及肌肉層侵犯情況；行宮腔鏡下子宮內膜活檢術及子宮內膜病理檢查。

療效評估標準如下。①完全緩解(CR)：無子宮內膜增生和子宮內膜樣腺癌病灶；腺體完全萎縮退化，間質疏松水腫，甚至蛻膜樣變。②部分緩解(PR)：子宮內膜腺體擁擠程度降低，但是乳頭、篩狀等結構仍可存在；腺上皮的異型性減低。③疾病穩定(SD)：與治療前病理檢查比較，癌組織無改變；或仍有明確殘余癌灶，癌灶內子宮內膜無退化和萎縮。④疾病進展(PD)：治療期間病理升級為更高級別內膜樣癌、非內膜樣癌或出現進展、轉移征象。⑤復發：CR后，標本中再次出現治療前病灶(子宮內膜非典型增生或子宮內膜樣癌)。有生育要求者連續2次病理評估均為CR者轉入我院生殖中心助孕，連續2次病理評估仍無反應者建議手術切除子宮。復發的病人可選擇再次保守治療或手術切除子宮。無生育要求的病人建議手術切除子宮；對于堅決要求保留子宮的病人，在充分告知復發風險的前提下選擇長期有效的預防措施并嚴密隨訪(初始治療的前2年每3個月隨訪1次，以后每6個月隨訪1次)。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組療效比較

本文26例病人中24例獲得CR，獲得CR平均時間為(4.67±1.69)個月；2例治療12個月時仍為PR，選擇手術切除子宮。MA組10例中CR者9例(90.0%)，PR者1例；曼月樂組CR者15例(93.8%)，PR者1例，兩組比較，差異無顯著性(P>0.05)。MA組獲得CR時間為(5.11±1.27)月，與曼月樂組(4.40±1.88)月比較，差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 復發情況

本文24例獲得CR的病人中有2例復發，其中1例病人的BMI為28.5 kg/m2，屬于MA組，獲得CR后9個月復發，在知曉風險的前提下要求繼續行保守治療，予口服MA(160 mg/d)治療6個月后再次獲得CR，目前無瘤存活；1例病人的BMI為30.4 kg/m2，屬于曼月樂組，獲得CR后7個月復發，選擇手術切除子宮，目前無瘤存活。MA組的復發率(11.1%)與曼月樂組(6.7%)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 妊娠結局

本文24例獲得CR的病人中有8例通過體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功妊娠，隨訪結束時，2例病人處于中孕狀態；6例獲得活產兒的病人中有3例選擇手術切除子宮，3例選擇曼月樂維持治療，均無瘤存活。MA組的妊娠率(33.3%)與曼月樂組(33.3%)比較，差異無統計學意義(P=1.000)。

2.4 不良反應

本文26例病人治療過程中均未發生血栓栓塞性疾病等嚴重不良反應。MA組病人中有6例發生體質量增加等不良反應，曼月樂組中有3例發生點滴陰道流血等不良反應。曼月樂組的不良反應發生率(18.7%)明顯低于MA組(60.0%)，差異有統計學意義(P=0.046)。見表1。

表1 兩組不良反應比較(例)

3 討 論

3.1 宮腔鏡聯合藥物治療的有效性

宮腔鏡直視下可全面評估病灶位置與范圍、兩側宮角及宮頸受累情況，高度選擇性地切除可疑病灶，減輕腫瘤負荷，從而提高后續孕激素治療的效果。另外，與傳統的分段診刮相比，宮腔鏡直視下的定點活檢可降低疾病的漏診率，減少正常子宮內膜損傷，從而提高CR后的妊娠率。2019年《早期子宮內膜癌保留生育功能治療專家共識》[1]推薦宮腔鏡直視下活檢獲取子宮內膜標本。宮腔鏡作為一種診療手段并不會增加子宮內膜癌復發和轉移的風險[5-6]，但術中應盡量降低膨宮壓力、縮短操作時間。

孕激素是子宮內膜癌保守治療的基礎和首選藥物，通過抑制雌激素作用使子宮內膜發生萎縮，還有使子宮內膜向分泌期轉化、抑制內膜細胞有絲分裂、上調人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源(PTEN)蛋白以及下調蛋白激酶B(AKT)磷酸化等作用[7-10]?？诜髣┝吭屑に刂委熥訉m內膜癌的CR率為70%～80%，達到CR的中位時間為6～9個月[11]。曼月樂是一種新型的功能節育器，每天恒定釋放20 μg的左炔諾孕酮至宮腔，具有孕激素直接作用于子宮內膜而全身不良反應小的優點，而且使用方便，沒有漏服、誤服現象，病人依從性高。本研究結果顯示，宮腔鏡聯合藥物治療子宮內膜癌的CR率為92.3%，復發率為8.3%，治療后有較高的CR率及較低的復發率，與相關研究結果一致[12-13]。本研究結果還顯示，曼月樂與大劑量孕激素治療效果相似，但不良反應發生率低。

3.2 宮腔鏡聯合藥物治療的適應證

本文研究病人納入標準強調病變局灶(直徑≤2 cm)而非彌漫，如果病變彌漫，宮腔鏡下內膜組織切除過多可能導致宮腔形態改變或宮腔粘連等嚴重并發癥發生，從而影響妊娠，也就違背了保留生育功能治療的初衷。腫瘤直徑>2 cm為影響子宮內膜癌預后的高危因素[2]，故本研究納入病人需滿足病變局灶且直徑≤2 cm。

分析國內外指南，保留生育功能治療首先需評估子宮內膜癌的分級與分期[1,14-19]。本研究納入標準為高分化子宮內膜樣腺癌且局限于子宮內膜的FIGO Ⅰ期病人。子宮內膜癌淋巴結轉移的概率與腫瘤分級和肌層浸潤深度相關，Ⅰ期高分化時盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移的風險為1%～5%，合并卵巢惡性腫瘤或轉移到卵巢的風險為1%[1]。

3.3 宮腔鏡聯合藥物治療的妊娠結局

由于年輕子宮內膜癌病人多合并肥胖、PCOS、不孕癥等影響自然妊娠的因素，且孕激素內膜薄化作用及多次內膜活檢可能損傷子宮內膜、促排卵治療有誘導復發的風險，本研究獲得CR的病人建議使用輔助生殖技術助孕。本研究病人的妊娠率為33.3%，較國內外宮腔鏡聯合藥物治療研究報道的妊娠率低[4,20-26]。分析可能原因：經濟因素使一些病人對一次或多次IVF-ET望而卻步；子宮內膜容受性低下導致無法移植或移植后生化妊娠。

綜上所述，宮腔鏡電切術聯合孕激素為基礎的藥物治療局灶早期子宮內膜癌是有效的，獲得CR后通過輔助生殖技術可以完成生育，但促排卵過程中高雌/孕激素狀態對子宮內膜癌的影響尚無定論，期待多中心大樣本的高質量臨床研究明確。