健脾化濁通絡法治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變*

孫霞，倪衛東，許志剛

句容市中醫院，江蘇 句容 212400

胃癌是逐步形成的。由于飲食、作息等各方面因素的影響，患者將形成慢性淺表性胃炎。該時期的病癥一般不會對患者的正常生活造成重大影響，隨著病癥發展，將會逐漸轉變為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)，然后轉變成為腸上皮化生(intestinal metaplasia，IM)、異型增生(dysplasia，Dys)，最后將會直接轉為胃癌[1]。研究顯示，大部分胃癌患者的患病過程均與上述模式相同[2]。胃癌是目前中國發病率最高、患病人群最多的惡性腫瘤性疾病之一，每年至少16萬人死于該病癥，在腫瘤性疾病致死人數之中具有較高比例[3]。近年來，盡管人們的生活水平和保健意識普遍提高，但是早期胃癌的診斷、治療比例仍然偏低。且胃癌病因尚不完全清楚，實施針對病因的一級預防較為困難。因此，對胃癌前期病變的研究便成為胃癌二級預防的重要內容之一[4]，及早識別、防治癌前疾病和癌前病變，成為行之有效的方法。

中醫藥在長期實踐中對脾胃疾病有獨特的認識。在脾胃疾病治療方面，中醫藥也具備十分獨特的藥理學作用[5]，即多靶點、多層次等，在脾胃疾病預防方面具備十分突出的優點，得到了廣大患者的一致好評，具有十分廣闊的發展前景。筆者在研究分析的過程中，對健脾化濁通絡法治療CAG癌前病變的臨床療效及其對Hedgehog信號通路的影響進行了仔細觀察與分析，并探討其可能的作用機理，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年6月至2018年6月期間在句容市中醫院就診的CAG伴Dys或者CAG伴IM的患者作為研究對象，共計120例。隨機將120例患者分為觀察組和對照組，各60例。觀察組男37例，女23例；年齡(48.27±5.48)歲；病程(5.42±2.78)年；伴有IM者37例，伴有Dys者28例。對照組男35例，女25例；年齡(50.31±6.47)歲；病程(6.01±1.59)年；伴有IM者39例，伴有Dys者26例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均明確知悉整個治療過程，簽訂了知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準根據2012年版中國慢性胃炎共識意見[6]。

1.2.2 中醫診斷標準根據2009年版慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見[7]。

1.3 病例納入與排除標準

1.3.1 病例納入標準①年齡為20～75歲；②臨床癥狀十分顯著，在正式接受我院治療的前1個月之內通過病理組織學檢查以及內徑電子胃鏡檢查等方式證實患有該病癥；③患者及其家屬自愿、主動接受我院所制定的治療方案，并在正式治療之前簽訂了知情同意書[8]。

1.3.2 病例排除標準①妊娠、正處于母乳喂養期的婦女；②在腎臟、肝臟、心腦等方面具有重大病癥；③精神方面存在異?；蛘呔哂芯癫∈芬约按嬖谒幬餅E用病史等；④對本次治療藥物成分有過敏癥狀；⑤目前正通過藥物或者其他方式治療其他病癥[8]。

1.4 治療方法①觀察組：給予健脾化濁通絡組方煎劑(科室經驗方)，方藥組成：法半夏12 g，黃芩8 g，黃連3 g，太子參10 g，甘草6 g，丹參10 g，茯苓10 g，蛇舌草20 g，藤梨根15 g。氣虛甚者，加黃芪12 g；中焦虛寒者，加干姜6 g，桂枝6 g；胃絡瘀血嚴重者，加蒲黃6 g，五靈脂6 g；陰虛津虧者，加麥冬 8 g，石斛10 g；肝氣郁結者，加鉤藤15 g，川芎6 g，白芍10 g。上藥均來源于句容市中醫院藥房，由句容市中醫院制劑中心生產，每日1劑，每次約 100 mL，早晚分服。②對照組：給予口服胃復春片，每日3次，每次4片。兩組均以3個月為1個療程，均治療兩個療程。所有患者在接受治療的過程中，不得服用其他對本試驗造成影響的任何藥物。

1.5 觀察指標①中醫證候評分：通過合理化的方式搭建胃癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)病例觀察表，對患者在治療過程中的各類情況進行及時記錄?；颊卟“Y包括兩個方面，其一是主要癥狀，如納差、飽脹、胃脘痛等；其二是次要癥狀，如反酸、疲乏等[9]，每一項的分值定義為6分。②胃鏡觀察：對患者治療前后分別進行胃鏡檢查，并留存樣本，比較患者胃黏膜情況，該操作檢查必須要由同一位醫生完成。③病理組織學評價：開展病理組織活檢的過程之中，留存4～5塊標本，胃竇、胃體、胃角分別取2塊、2塊、1塊。若取樣處產生嚴重病變，那么應當再次活檢加取，在治療前后，活檢部位應當保持相同。根據實際分析需求，把PLGC組織學不同變量細化為兩種類型，即主要變量、次要變量，其中前者包括不典型增生、萎縮等；后者主要包括幽門螺桿菌、慢性炎癥等，最后再參照病變程度作出合理化評分[10]。如果在同一部位采集了多塊標本或多塊病理切片病程存在較大差異，那么在進行賦值的過程之中，應當以病變最重的為標準。④Hedgehog 信號通路相關因子：免疫組織化學法對胃黏膜sonic hedgehog(Shh)、ptched(Ptch)、smoothened(Smo)和膠質瘤相關癌基因同源物-1(glioma-associated oncogene homolog-1，Gli-1)的蛋白表達水平進行檢測。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候評分比較與治療前比較，兩組患者治療后胃脘痛、飽脹、噯氣、反酸、便溏、消瘦、厭食等證候評分均顯著降低(P<0.05)；觀察組治療后以上證候評分低于對照組治療后(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫證候評分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后病理評分比較治療后，兩組患者胃黏膜萎縮評分、IM評分、Dys評分均顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組以上評分均低于同期對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后病理評分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后Hedgehog信號通路相關因子表達比較治療后，觀察組Hedgehog信號通路相關因子Shh、Ptch、Smo以及Gli-1水平顯著升高(P<0.05)，且高于對照組治療后(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后Hedgehog 信號通路相關因子表達比較

3 討論

在中醫學領域之中，并不存在PLGC方面的理論概念，因其是從CAG癥狀逐步演變而得，所以通常將CAG定義為“胃痞”，可以將其歸類至“痞結”范疇之中[11]。一般情況下，該癥狀主要是由酗酒、濕熱、血瘀等原因所致，對胃絡造成嚴重損害，逐步誘發胃黏膜腫脹，長此以往便形成本病癥。

沈舒文認為，PLGC常呈虛實夾雜之態，虛主要是指氣陰兩虛，而實是在虛的基礎之上形成毒聚、氣滯等，毒瘀交阻是其核心所在，在進行治療的過程中，應當采取補氣養陰、解毒化瘀的方式，將補氣、通瘀作為重點[12]。朱西杰認為，PLGC為病邪對胃黏膜長期反復損傷，導致胃黏膜缺氧增生，最終變性，辨治必須從病邪入手，將“邪”作為治療靶點，多層次多靶點辨治，祛除病邪乃治療關鍵[13]。有學者提出，CAG發病多數與濁毒相關，濁毒會造成脾失健運、內生濕濁，應當運用化濁解毒方治療，破除瘤變，讓胃得到濡養，恢復其正常生理功能[14]。袁星星等[15]研究發現，丹芪祛瘀止痛顆?？赏ㄟ^下調胃黏膜組織中腫瘤壞死因子受體相關因子1、淋巴細胞活化誘導受體及白細胞淋巴瘤/白血病xL表達水平，從而達到治療氣虛血瘀型PLGC的作用。廉艷紅等[16]發現，溫陽健脾湯對脾胃虛弱型CAG患者有很好的臨床療效。

健脾化濁通絡法方中法半夏、白花蛇舌草、麥冬、石斛、茯苓等能燥濕抗癌消痞、益胃生津，黃芩、太子參等補中益氣、健脾胃、正氣祛邪，黃連清熱燥濕，丹參、藤梨根、蒲黃、五靈脂等活血化瘀、清熱解毒，甘草等可以化痰利咽?，F代藥理學已經證實，上述中草藥可通過不同途徑改善CAG，逆轉IM和Dys[17-19]。本研究發現，健脾化濁通絡法可以顯著改善CAG癌前病變患者中醫證候、胃鏡征象及病理評分，且治療效果優于對照組。

Hedgehog信號通路一般包括3部分，其一是下游轉錄因子(Gli)、跨膜受體(Ptch和Smo)、Hedgehog信號肽[Shh、indian(Ihh)和 Desert(Dhh)][20]。Shh會直接參與多種形式的誘導過程，在中樞神經發育過程、胚胎胚芽部對稱性發育的過程之中主要起到分化因子、分裂素等一系列效用[21]。Hedgehog下游跨膜受體一般包括兩種類型：其一是Smo，其二是Ptch。其中前者為7次跨膜蛋白；而后者與之存在較大差異，為12次跨膜蛋白，在整體架構方面，其與G蛋白偶聯受體家族存在高度一致性[22]。通常情況下，當Hedgehog信號肽不足時，Ptch、Smo將會結合，并且會直接控制Smo的活性。如果Hedgehog蛋白在外部因素的影響之下，由Hedgehog分泌細胞進行釋放之后，將會與Ptch進行結合，此時對Smo所形成的抑制作用將會被直接解除。Smo把Hedgehog信號通過合理化的方式，向細胞質內進行快速傳遞，并直接激活下游的Gli轉錄因子。對于人類基因組而言，其主要包括3種Gli相關基因，分別為Gli-1、Gli-2、Gli-3，均存在于細胞核、細胞質之中，由于最初發現其存在于惡性膠質瘤之中，并且存在異常高表達狀況，因而才得之其名。從本質意義上來講，Gli-1屬于一種較為特殊的轉錄激活劑，Hedgehog信號通路的激活可以通過上調Gli-1表達的形式[23]。如果Shh缺乏時，那么Gli-1表達將會快速減少；如果Shh被激活，那么Gli-1表達也將隨之增加。所以在對Shh信號通路的激活狀態進行判定時，通常將Gli-1表達作為參照。有研究指出，在腸化生標本、萎縮性胃炎之中，Shh蛋白表達的減少量十分明顯[24]。趙唯含等[25]研究證實，當胃黏膜處于萎縮狀態時，Hedgehog相關蛋白Shh、Ptch、Smo和Gli-1處于抑制狀態，水平明顯降低，提示Hedgehog通路的抑制與萎縮性胃炎的發生相關。本研究發現，觀察組Hedgehog信號通路相關因子表達水平治療后顯著上升，而對照組治療前后Hedgehog信號通路相關因子表達水平無明顯變化。由此表明，健脾化濁通絡法可以運用上調Hedgehog信號通路中多個靶分子的蛋白表達水平的形式直接將Hedgehog通路激活，從而使胃黏膜的腺體分泌量進一步增多，實現改善CAG胃黏膜病變的治療目的，可能成為治療胃癌前病變的新思路。

現代醫學對癌前病變尚無理想療法，在中醫藥領域之中，基于“治未病”理論的胃癌前病變治療方式與其他方式相比，展現出了十分顯著的優勢，可以獲得較為顯著的治療效果。所以，諸多學者開始將中醫藥治療胃癌前病變作為一項重要課題展開深入研究，以中醫藥所顯示出的多靶點作用最為活躍。而闡明胃癌前病變中醫病機、闡釋中醫藥的效應機制，進而進一步闡發其中醫理法方藥理論，儼然成為一種新的趨勢。本研究指出，脾虛濁瘀入絡是PLGC基本病機，健脾化濁通絡貫穿其治療始終，而上調 Hedgehog信號通路相關蛋白的表達，是“脾虛濁瘀入絡”立論組方辨治PLGC的主要機制。