ADAM17在動脈粥樣硬化發病機制中作用的研究進展

唐百壹，文 娟，唐曉鴻

(中南大學湘雅三醫院 心血管內科， 湖南 長沙 410013)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是一種慢性炎性反應疾病，由內皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞等多種細胞參與其中。隨著病變進展,粥樣斑塊阻塞血管，導致管壁變硬、管腔狹窄和彈性減弱，可引起缺血性心臟病、卒中和周圍血管疾病等心血管疾病。目前，動脈粥樣硬化的主要治療是降脂穩斑，延緩病變進展，但效果并不理想。因此，迫切需要探索動脈粥樣硬化的發病機制，找到一種新的治療手段以改善動脈粥樣硬化并減少心血管事件的發生。去整合素-金屬蛋白酶17(a disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17)是經典的膜蛋白脫落酶，屬于ADAM家族成員，它通過裂解多種跨膜蛋白調節許多炎性反應過程。近年來，有大量研究表明ADAM17通過激活炎性因子、促進病理性血管生成及降低斑塊穩定性等在動脈粥樣硬化中發揮重要作用。本文總結了ADAM17介導的炎性反應過程，重點關注其在動脈粥樣硬化中的雙重效應。

1 ADAM17與炎性反應

ADAM17屬于經典的膜蛋白脫落酶家族， 目前已鑒定出許多ADAM17的底物與炎性反應密切相關，如膜結合的腫瘤壞死因子-α(membrame bound TNF-α precusor，mTNF-α)通過與TNFR2(tumor necrosis factor receptor 2，TNFR2)結合發揮抗炎特性[1]，而ADAM17介導的mTNF-α脫落產生的分泌型TNF-α(secretory TNF α，sTNF-α)具有促炎作用[2]；sTNF-α與膜表面的腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1)結合具有促炎作用[3]，而ADAM17裂解TNFR1產生可溶性TNFR1與 TNF-α結合能夠減輕炎性反應[4-5]。由此可見，ADAM17通過作用于不同的炎性因子在炎性反應中發揮著錯綜復雜的作用。

2 炎性反應在動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化的炎性反應過程與內皮細胞、中性粒細胞、單核-巨噬細胞密切相關。動脈粥樣硬化始于內皮細胞層損傷，內皮細胞激活后表達白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1) 等炎性因子造成內皮細胞功能障礙[6]；中性粒細胞活化后釋放的中性粒細胞胞外誘捕網通過作用于白介素1α和組織蛋白酶G促進內皮細胞功能障礙并促進血栓形成[7]；單核細胞遷移至血管內皮下層分化為巨噬細胞，吞噬膽固醇后形成泡沫細胞[8]，三類細胞分泌的炎性因子(單核細胞趨化蛋白-1、TNF-α和IL-6)[9]促進了斑塊的形成與發展。斑塊中的炎性因子不僅促進局部炎性反應，還影響了斑塊穩定性。在晚期動脈粥樣硬化中，大量巨噬細胞和炎性因子滲入血管壁，分泌基質金屬蛋白酶-9，降低斑塊穩定性，致使斑塊破裂、出血和血栓形成，進而發生急性冠脈綜合征[10]。因此，調控動脈粥樣硬化過程中的炎性反應是治療動脈粥樣硬化的關鍵步驟。

3 ADAM17與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是大中動脈的一種慢性炎性血管改變，是冠心病的重要病理過程。許多研究證實了ADAM17參與動脈粥樣硬化的發生與發展。

3.1 ADAM17的促動脈粥樣硬化作用

3.1.1 ADAM17介導的炎性因子激活在動脈粥樣硬化中的作用：ADAM17與動脈粥樣硬化產生關聯主要是由于ADAM17能夠切割多種膜結合的炎性因子。在動脈粥樣硬化的慢性炎性反應過程中，ADAM17通過裂解中性粒細胞和巨噬細胞膜表面集落刺激因子促進巨噬細胞增殖[11]；通過裂解mTNF-α產生sTNF-α，加重了動脈粥樣硬化的炎性反應，與野生型小鼠相比，mTNF-α不能被裂解的轉基因小鼠動脈粥樣硬化斑塊明顯減少[12]。此外在多種炎性反應物質中，活性氧能促進動脈粥樣硬化進程中ADAM17的激活[13]?？梢?，未來針對動脈粥樣硬化的治療研究可重點關注ADAM17與各炎性物質之間的關系。

3.1.2 ADAM17在動脈粥樣硬化中促進病理性血管生成：動脈粥樣硬化斑塊中的血管生成增加了斑塊內的應力，從而降低了斑塊穩定性[14]。血小板反應蛋白1(thrombospondin-1，TSP-1)是一種促動脈粥樣硬化的基質蛋白[15]，抑制ADAM17能夠誘導TSP-1抑制劑的表達，使病理性血管生成減少[16]，這可能是ADAM17在動脈粥樣硬化中促進病理性血管生成的機制之一。TNFR1激活的信號通路與細胞凋亡和炎性反應有關，而TNFR2信號通過激活血管生成途徑及促進內皮細胞生存、遷移對心血管系統產生保護作用。sTNF-α主要與TNFR1結合誘導心臟肥大、惡化心臟功能、增加炎性因子轉錄；而mTNF-α主要與TNFR2結合減輕心臟肥大、改善心臟功能、減少炎性因子轉錄[1]。ADAM17使mTNF-α脫落形成sTNF-α[2]，這可能抑制了mTNF-α提供的心血管保護和修復作用。因此，在ADAM17與血管生成的關系研究中，關注TNFR1和TNFR2在動脈粥樣硬化中的不同作用可能有助于抑制ADAM17介導的病理性血管生成。

3.1.3 ADAM17降低動脈粥樣硬化斑塊的穩定性：動脈粥樣硬化斑塊穩定性降低與斑塊中ADAM17過度活躍有關。激活的ADAM17使巨噬細胞表面的Mer受體酪氨酸激酶(Mer receptor tyrosine kinase，MerTK)脫落，巨噬細胞表面MerTK表達減少會抑制巨噬細胞胞葬作用，導致動脈粥樣硬化斑塊中凋亡細胞清除障礙，使斑塊脂質壞死核面積增加，斑塊穩定性下降[13]。不穩定的斑塊易發生破裂，導致心血管事件的發生。

巨噬細胞中的ADAM17可能通過減弱動脈粥樣硬化斑塊的穩定性促進動脈粥樣硬化的發展，而內皮細胞中的ADAM17可能通過增加斑塊面積促進動脈粥樣硬化的發展。動脈粥樣硬化是一種炎性反應過程，抑制炎性反應有利于提高斑塊穩定性[17]。在炎性反應狀態下，ADAM17促進巨噬細胞增殖[11]，進而降低了斑塊穩定性；ADAM17通過破壞內皮細胞層的黏附連接(血管內皮鈣黏蛋白)和緊密連接(連接黏附分子-A和緊密連接蛋白claudin)損傷內膜屏障功能[18]，內皮細胞特異性ADAM17缺乏能夠顯著減緩動脈粥樣硬化斑塊面積的進展。

綜上，ADAM17不利于斑塊穩定，特別是在局部斑塊、巨噬細胞及內皮細胞中的ADAM17起關鍵作用，在未來的研究中，開發作用于斑塊局部或靶向作用于巨噬細胞、內皮細胞中ADAM17的抑制劑可能有助于維持斑塊的穩定性，減少心血管事件的發生。

3.1.4 ADAM17在動脈粥樣硬化及急性心肌梗死中的作用：ADAM17活性升高使動脈粥樣硬化斑塊更易發生破裂，動脈粥樣硬化患者發生急性心梗的風險升高。在急性心肌梗死后，下調ADAM17的表達，可降低TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的表達水平，減少心肌細胞凋亡，恢復心肌細胞活性[19]。 抑制ADAM17增加了巨噬細胞表面的MerTK表達，減輕了心肌梗死后心肌細胞的不可逆性損害[20]。因此，在動脈粥樣硬化斑塊破裂前，抑制ADAM17有利于增加斑塊的穩定性，在心肌梗死發生后，抑制ADAM17有利于減輕心肌細胞損害。

3.2 ADAM17的抗動脈粥樣硬化及心臟保護作用

此外，基于ADAM17在炎性反應中錯綜復雜的作用，ADAM17在動脈粥樣硬化中也發揮了截然不同的作用。ADAM17通過裂解mTNFα和膜結合的TNFR2，能防止脈管系統細胞內源性TNFR2信號的過度激活，表現出抗動脈粥樣硬化作用，減少ADAM17的表達能夠使mTNFα和膜結合的TNFR2的表達增加，從而激活TNFR2信號傳導途徑，使巨噬細胞和血管平滑肌細胞增殖增加、凋亡減少，同時巨噬細胞對血管內皮細胞的黏附性增加，表現出促動脈粥樣硬化的作用[21]。出現該結果的原因可能是：ADAM17在炎性反應中的功能是多效性的，在脈管系統中ADAM17具有細胞特異性，同時，ADAM17酶的活性和底物特異性是可調節的，可能存在多種底物的協同效應，造成該實驗中觀察到ADAM17的抗動脈粥樣硬化作用。另外，細胞增殖和凋亡在動脈粥樣硬化中的作用是多方面的。例如平滑肌細胞的增殖與遷移是動脈粥樣硬化發展早期的病理生理學基礎，促進了動脈粥樣硬化的發展，而在動脈粥樣硬化發展的后期，增殖的平滑肌細胞有利于斑塊的穩定。

此外，糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)是IL-6傳導信號通路中的重要成員，它在動脈粥樣硬化的慢性炎性反應中起關鍵作用，循環中可溶性糖蛋白130(soluble glycoprotein 130，sgp130)水平與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度呈負相關[22]。雌激素作為一種抗動脈粥樣硬化因子得到了廣泛研究，雌激素的抗動脈粥樣硬化作用可能是通過增加ADAM17，降低gp130的水平實現[23]。但ADAM17水解gp130產生的sgp130只占循環中sgp130的小部分，大部分gp130并未由ADAM17水解[24]，在機體中gp130降低引起的抗動脈粥樣硬化作用可能與ADAM17的蛋白水解作用無明顯聯系。

急性心梗(心肌梗死)后ADAM17在一定范圍內的上調對心肌具有一定的保護作用。ADAM17通過NF-κB介導的途徑調節VEGFR2轉錄而調節血管生成，進而調節左心室結構與功能，心肌細胞特異性Adam17敲除小鼠發生心梗后TNF-α表達及NF-κB-DNA結合減少，造成心臟中血管生成減少，使左室擴張更明顯、左室射血分數更低、心臟破裂的風險更高、存活率明顯降低[25]。這可能與心梗早期一定程度的心肌重塑對心臟起保護作用有關。

4 問題與展望

ADAM17是一種膜結合的金屬蛋白酶，通過蛋白水解作用參與了許多心血管疾病的發生發展。本文綜述討論了ADAM17在動脈粥樣硬化中的作用。顯然，ADAM17在動脈粥樣硬化中的調節作用是多方面的，甚至是相反的。這可能與不同的研究模型中激活的通路并不相同有關，此處，ADAM17作用的底物較多，其底物也可能受到其他因子的作用，且 ADAM17酶活性是可調節的，從而使ADAM17在動脈粥樣硬化中的功能表現得更加復雜。鑒于上述觀點，ADAM17信號為動脈粥樣硬化的治療手段提供了新的分子靶標。通過ADAM17改善動脈粥樣硬化的機會很大，但是，在開發相關治療方法時還需要格外小心，這種治療方法應具有選擇性，并且最好只在局部起作用，同時可能需要考慮細胞特異性及底物特異性方面等多種問題，以盡量減少對其他器官和系統的不良影響。但基于迄今在人體試驗的研究仍然相對較少，因此需要更多的數據來證明ADAM17作為治療靶標的可用性，這可能為其在動脈粥樣硬化中的未來應用提供見解。