帕金森病凍結步態研究進展

張 碩,趙麗麗,姜立剛

(吉林醫藥學院附屬醫院神經內二科，吉林 吉林 132013)

凍結步態(freezing of gait，FOG)是當帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者于起步或行進過程中產生的一種腳沾在地板上的特殊感覺，患者盡管嘗試著向前邁步，卻仍無法移動。數據統計，我國65歲以上的老年人群PD的患病率約為1.5%。國內FOG的發生率為46.62%[1]，而國外的FOG的發生率是32%[2]。此外還有研究表明，FOG在PD早期階段的發生率為27%，在晚期階段的發生率可達80%[3]。

1 發病機制

FOG的發病機制復雜，至今仍然未完全闡明。眾所周知，PD經典的發病機制是黑質紋狀體中的多巴胺能與膽堿能神經元失衡(多巴胺能神經元變性功能減退導致膽堿能神經元相對亢進)[4]，但這并不能解釋在一些未經左旋多巴治療的早期患者中出現FOG的發作，而且有些FOG發生在左旋多巴藥物治療的開期，并且對左旋多巴的治療反應不佳[5]。這提示多巴胺能神經元通路外的結構存在病變。

人的大腦內主要存在兩個膽堿能投射來源[6]，一個是Meynert基底核向大腦皮質的膽堿能投射，而PD患者有廣泛的皮質膽堿能神經元的退行性變，并且與認知損害相關[7]。另一個是腳橋核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPN)對丘腦的膽堿能投射，相關研究表明其損害與FOG的發生有關[7]。

現代影像學的發展為研究疾病發病機制提供了較為直觀的技術手段。Kostic等利用基于體素的形態測量法MRI研究發現，FOG組在左側額下回、左側中央前回以及左側的頂葉下回有明顯萎縮[8]。Tessitore等研究發現，PD FOG組與非FOG組相比，左側枕葉的楔回和舌回、頂葉下部的楔前葉和扣帶回后部有明顯的萎縮，同時他們還發現受損的額頂葉網絡與注意力障礙相關[9]。而在另一項利用靜息功能磁共振研究表明，FOG組在右側額中回、角回的執行力-注意力網絡的功能，以及同樣在右側的顳枕葉中視覺網絡的功能有著明顯的下降，并且與FOG的發作有關[10]。Vandenbossche等提出“認知模型”，認為PD患者的運動自主性受損是由多巴胺能神經元丟失造成的。而為了彌補這個缺陷，需要通過認知功能通路來彌補，尤其是注意力和執行力通路。但是這種代償不完全，當患者在轉彎或是執行雙任務時前額葉的功能負擔過重，基底節抑制性輸出增加，從而導致FOG的發生[11]。

中腦運動區是連接上游前額葉運動皮質和基底節與下游腦干和脊髓相關運動區域的關鍵結構[12]。中腦運動區由PPN、楔形核、楔下核構成，但其構成存在爭議，目前研究比較多的是PPN[13]。PPN含有多種神經元，在喙部以γ-氨基丁酸能神經元為主，而在尾部以膽堿能、谷氨酸能神經元為主。喙部接受基底節輸出核-蒼白球內側部/黑質網狀部(globus pallidus internus/substantia nigra pars reticulata，Gpi/SNr)的γ-氨基丁酸能神經元的抑制。尾部的神經元投射至下游的腦橋、延髓和脊髓的網狀結構，參與姿勢與步態的調節[14-15]。

Lewis等提出一種“干擾模型”，是指PD患者腦內紋狀體多巴胺水平降低，但殘留的多巴胺能神經元仍能產生有限的步態，在此基礎上當運動、認知、感覺和情感等信息處理的任務增加時就會造成基底節輸出核Gpi/SNr的抑制性輸出增加，進而導致下游腦干和脊髓的調節步態中樞活動減弱，導致FOG的發生。并且他們認為相關的外部提示信息并不是導致上述網絡負荷增加的主要原因。因為當患者FOG發作時，如果注意力集中于一個外部提示信息，那么可以讓其他的信息處理通路暫停，從而“重置”整個網絡，使基底節的抑制性輸出減少，從而可以重新產生正常的步態[15]。FOG患者姿勢與運動調整的中樞可能存在于腦橋與延髓的網狀結構中，它使得具有預期姿勢調整功能的輔助運動區與具有啟動步態的運動皮質“解偶聯”[12,16]。Jacobs等通過研究預期的姿勢調整幅度與時間提出了FOG發病的“解耦連模型”，它是指預先準備的運動計劃與步態起始之間的解耦連可能會導致FOG的發生[17]。

脊髓存在控制步態節律的初級中樞，由具有起搏功能的神經細胞群組成，可以有節奏地刺激下肢的肌肉，因此可以自動地啟動并維持步態推進。而且這些起搏器細胞群通過抑制中間神經元與對側的對應細胞形成相互的突觸連接，它們從外周肌肉肌腱傳入接收連續的感覺脈沖，因此能夠對突然的重力變化產生即時反應[12]?！伴撝的Ｐ汀本褪峭ㄟ^研究患者步態的幅度、節律以及雙側協調性，提出FOG發作的模式，它是指在上述步態參數受損的基礎上，行走模式達到發生運動障礙的閾值時，即可觸發FOG[18]。

2 臨床特征

FOG患者的主訴多為“感覺雙腳像被膠水粘在地面上一樣”。往往在患者步態的起始、轉身、執行雙任務或者快要到達目的地時發作，一般發作會持續幾秒鐘，但有些人會持續30 s以上，甚至能達到數分鐘[19]。并且FOG多發生在藥物治療的“關期”，發作的頻率高，持續的時間長，發生在“開期”的FOG相對較少[5]。

Schaafsma等根據FOG表現形式的不同，將其分為3種類型：①完全運動不能型，是指軀體和肢體完全不能活動;②原地震顫型，是指雙腿或雙膝在原地交替顫抖;③小步伐拖足行進型，是指患者以一種緩慢的越來越小的步幅向前行走[20]。Zhang等對FOG的特征做了如下總結：①發作時腳或腳趾不能離開地面;②雙腿以3～8 Hz的頻率交替顫抖;③發作之前常常有步幅的縮短和步速的增加;④發作時有腳被粘在地面上的感覺;⑤FOG可以被外部的線索提示所緩解;⑥發作具有不對稱性，是指發作時可能其中一只腳或者在行進中的某一個方向癥狀會更重[21]。

3 治 療

3.1 藥物治療

左旋多巴為傳統的抗PD藥物，對PD各種運動癥狀均有良好的治療效果。FOG大多數都發生在關期，可以通過調整左旋多巴類藥物的劑量、頻率或者換用劑型來縮短關期、延長開期來達到治療目的。已有實驗證明口服左旋多巴可以減少“關期FOG”的發作頻率和發作持續的時間，并且早期應用左旋多巴可以降低FOG的發病率[22]，因此左旋多巴仍是治療FOG的一線用藥。Fietzek等通過對20例口服左旋多巴治療“關期FOG”的PD患者研究觀察發現，左旋多巴可以使95%的“關期FOG”得到緩解，但經過左旋多巴治療后仍有80%的患者會有不同程度的FOG發作[23]。這一研究表明，對FOG的治療仍然面臨許多挑戰。還有一些FOG發生在開期，其特點不僅僅在其發生于PD震顫、強直及運動遲緩得到控制的時期，更在于其臨床表現會隨著左旋多巴用量的增加而加重。因此合理限制左旋多巴的每日劑量是治療此類FOG的關鍵。

單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑能夠抑制腦內多巴胺降解，從而提高腦內多巴胺濃度。Shoulson等研究表明，接受左旋多巴治療的PD患者接受司來吉蘭治療達7年，與使用5年后改用安慰劑的患者相比，使用司來吉蘭治療的患者運動能力下降速度較慢，并且可以降低FOG的發病率[24]。

哌醋甲酯是紋狀體內特殊的DA轉運體阻斷劑，可增加腦內DA水平，并且是兒茶酚胺再攝取抑制劑，提高腦內去甲腎上腺素濃度。值得一提的是，Moreau等研究表明哌醋甲酯對開期和關期的FOG都有改善[25]。另一種兒茶酚胺再攝取抑制劑阿托西汀，也被證明對FOG有改善作用[26]。

3.2 電刺激治療

目前臨床上開展比較多的是腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)，是通過手術方式將電極埋入顱內相關區域，刺激的靶點主要有3個，丘腦、丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)及PPN。刺激丘腦對患者震顫的癥狀效果較好，而對僵直、運動遲緩等軸性癥狀效果較差。STN-DBS對FOG的改善主要集中在關期，對開期的FOG效果較差。而且對于一些PD患者來說，STN-DBS反而會誘發FOG的發作[27]。

近年來利用非侵入腦部電刺激技術治療FOG也逐漸開展起來。經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)主要有兩種模式：重復脈沖刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和爆發脈沖刺激(theta burst stimulation,TBS)模式[28]。

rTMS能夠改變局部間神經元的興奮性，并誘導空間上遙遠但功能上相互連接的皮質區域的興奮性發生變化，刺激頻率的不同對神經元的興奮性不同，高頻(>1 Hz)為興奮作用，低頻(≤1 Hz)則為抑制作用[29]。有研究表明，在正常服藥的情況下，對患者優勢側大腦半球負責下肢運動的初級中樞(lower leg primary motor cortex of the dominant hemisphere，M1-LL)進行10 Hz的高頻刺激，發現患者的FOG與身體健康的對照組有明顯改善，提示對M1-LL的高頻重復經顱磁刺激可能是一種很好的輔助治療手段[30]。Rektorova等對6個關期FOG患者的背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)和M1-LL進行高頻刺激，結果發現刺激這兩個區域對FOG并沒有改善[31]。然而，Lee等對患者M1-LL、DLPFC和輔助運動區(supplementary motor area，SMA)進行高頻刺激的研究表明該治療對FOG有明顯改善，并且提出對M1-LL和DLPFC這兩個區域的刺激更有效,尤其是對M1-LL的刺激[32]。

TBS是另一種經顱磁刺激模式。Arno等研究在停止抗帕金森藥物治療的情況下對小腦進行TBS，結果顯示對FOG無改善，但是可增加以較小步長行走時的速度，減少以接近正常步長時行走的速度[33]。Tard等研究表明，在正?？诜幬镏委煼桨盖闆r下，對腦左側運動前區進行間斷性爆發脈沖刺激)是一種興奮性刺激，不能改善PD患者FOG的癥狀[24]。

另一種非侵入性腦部電刺激方式是經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)，雖然其安全性要高于TMS，但是其療效卻沒有得到很好的印證[35]。對患者大腦的SMA以1 mA的電流強度進行tDCS，但是PD的姿勢調節及FOG并沒有改善，作者推測可能是因為電流刺激的強度較小所致。還可以改變電極位置，例如雙側SMA、初級運動區或者運動前區進行刺激來改善FOG[34]。一項多靶點的tDSC研究顯示出，同時對DLPFC和M1-LL兩個區域進行刺激FOG有明顯改善，而單獨刺激M1-LL后FOG卻沒有改善[36]。

目前無創性腦部電刺激的療效尚不確切，不同的刺激模式和不同的刺激部位對FOG療效不同。因此未來應在擴大樣本量的基礎上測定出對FOG改善最合適的刺激模式和精確的刺激靶點。此外有因為電流刺激帶來疼痛或是產生了緊張情緒而退出的患者。因此，雖然非侵入性腦部電刺激與腦深部電刺激相比更加安全，但其給患者帶來的影響仍不能忽視。