慢性間歇性低壓低氧的保護作用研究進展

韋萌欣，竇佳文，陳佰旭，陳志瑩，范紅艷，任 曠

(吉林醫藥學院：a.藥學院，b.臨床醫學院，c.基礎醫學院，吉林 吉林 132013)

高原與平原主要區別是海拔高度的差異。在現代醫學領域中，將海拔3 km以上并對人體產生明顯反應的地區稱為高原。高原環境的特征為低溫、低壓、低氧。在高原環境下會誘發高原肺或腦水腫等，隨著科學技術的發展，高原環境有效地應用于體育訓練中，因此，深受研究者的關注。目前，人類主要運用低壓氧艙模擬高原環境，以慢性間歇性低壓低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)進行干預，觀察其在高原訓練中的作用及防治疾病的效果。本文對CIHH的保護作用作一綜述。

1 CIHH在高原訓練中的作用

在適宜海拔的高原上進行有期限、有計劃地專項訓練稱為高原訓練。吉林省速滑女性運動員經CIHH干預，10 h/d，海拔2.3～2.5 km低壓氧艙模擬環境，賽前連續28 d，白天在平原正常訓練，成績得到提升的同時，機體攝氧、利用氧和血液輸送氧氣的能力均提高[1]。

步政龍等研究表明運動員從海拔2.6 km到海拔1.6 km各進行為期2周的訓練，結束后發現遞進間歇跑成績得到提升，低氧耐受、載氧及肌肉利用氧能力提高。這與促紅細胞生成素的分泌，紅細胞數目和血紅蛋白含量增加有關[2]。男性運動員在高原訓練4周后，長跑速度得到提升，血乳酸水平高，考慮為機體的糖酵解供能能力相應提高所致，但訓練時間持續過長、訓練負荷太大會造成體內乳酸堆積，抑制糖酵解供能，引發疲勞。因肌酸激酶(creatine kinase,CK)主要存在于骨骼肌中，當機體CK活性增強會產生肌肉酸痛，因此控制CK含量是把控高原訓練的一種方法[3]。

2 CIHH對心臟的保護作用

2.1 CIHH增強心肌缺氧耐受能力

大量研究顯示CIHH可增強心肌抗缺血損傷的能力。研究表明CIHH可在缺血/再灌注過程發揮作用，其機制可能為調控過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1表達和糖脂代謝水平,增加超氧化物歧化酶2和過氧化氫酶表達,增加鈉鉀ATP酶活性,乳酸脫氫酶含量降低[4-7]。

海拔3 km，5 h/d，分別持續28 d和42 d的處理后，心肌梗死范圍減小，血壓顯著恢復，其機制為增強心肌的抗氧化能力及超氧化物歧化酶活性。此外，CIHH增強心肌保護能力與性別、持續時間、強度有關[8-9]。干預42 d可以降低鈣超載，通過保護缺血再灌注損傷期INa/Ca和鈉鈣交換體亞型1蛋白而發揮作用[10]。Anmol實驗證實海拔2.5 km治療1周后可以通過改變肺動脈功能減小心肌梗死面積和增加心室功能[11]。

2.2 CIHH改善心肌結構與功能

28 d(5 km，6 h/d)預處理，可減輕大鼠心臟放射性損傷，改善擴張型心肌病心臟的形態和功能，抑制心臟的擴張性。機制可能與血管內皮生長因子的mRNA及心肌組織低氧誘導因子1α(hypoxic inducible factor-1α，HIF-1α)的上調有關[12-13]。海拔4.6 km，缺氧與常氧各4 d，連續4個周期，可增加心臟的抗氧化酶，表明CIHH對心血管系統具保護作用[14-15]。海拔5 km，6 h/d，持續42 d干預，可以有效抑制心肌肥厚和心功能損傷，對抗血壓升高以及改善胰島素抵抗。機制可能為心臟的抗氧化能力增強，促進內源性抗凋亡因子2(Bcl-2)下調，抑制細胞凋亡基因(Bax)上調，阻止心肌細胞凋亡[16-17]。

3 CIHH的降壓作用

經海拔5 km，28 d，6 h/d的干預治療，CIHH可通過增強阻力血管的舒張和減弱收縮，血管緊張素Ⅱ(angiontoninⅡ,AngⅡ)等指標。表明CIHH具有多種途徑發揮降壓機制：降低交感神經活性，降低單體G蛋白表達，上調神經元型一氧化氮合酶和內皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達，增加NO產生等[18-20]。

CIHH預處理后的小動脈eNOS等表達上調，增強小動脈舒張；抑制血管平滑肌病理性增殖和表型轉換；改善T細胞增殖/凋亡比例失調；抑制炎癥和細胞增殖預防肺動脈高壓[21-23]。經CIHH處理大鼠發現磷脂酰肌醇激酶途徑可增加胸主動脈eNOS表達，誘導胸主動脈舒張，增加NO含量等發揮降壓作用。此外，CIHH增強胸主動脈對去甲腎上腺素的收縮反應，但同時也降低了胸主動脈對AngⅡ的收縮反應。CIHH(5 km、6 h/d)干預可增加NO濃度，減弱AngⅡ的收縮反應，發揮抵抗高血壓作用[24-26]。

4 CIHH對腦組織的保護作用

持續30 d的CIHH(3 km、5 h/d)處理，通過上調Bcl-2和下調核內磷酸化蛋白表達對大鼠低氧損傷后的皮層起保護作用。海拔5 km，28 d的CIHH預處理促進海馬錐體神經元和星形膠質細胞的p-p38 MAPK上調；減輕放射性海馬損傷?？赡転橥ㄟ^增加細胞自噬、抑制海馬區內質網應激起保護作用[27-29]。6 h/d的CIHH抑制癲癇發作可能與海馬的氧化應激能力有關。CIHH能改善創傷性大鼠腦損傷造成的學習記憶障礙及抗抑郁和焦慮作用，但會損傷協調運動能力，這為腦部疾病的治療提供新思路[30-32]。

5 CIHH的抗炎作用

一般認為急性低氧可對人體的免疫系統造成損害。而大鼠分別進行14、28和42 d，5 h/d，海拔3 km處理，可對抗急性低氧導致的大鼠淋巴細胞結構損傷。據報道，28 d(5 km，6 h/d)的CIHH預處理可抑制IL-6和TNF-α的表達，降低野百合堿誘導大鼠肺動脈高壓的發生并可抑制細胞增殖[33-34]。

關節炎是感染或其他因素引起的炎性疾病，具有難治愈易復發的特點。大鼠經海拔3 km，5 h/d，CIHH預處理28 d，其患炎癥率低與HIF-1α-NF-κB等有關，進一步實驗發現與Bcl-2或Bax表達有關[35-36]，表明CIHH處理可發揮抗炎作用。

6 CIHH對糖尿病癥狀的改善作用

我國西藏拉薩地區糖尿病患病率在全國處于低水平。田彥明研究發現，海拔為5 km，6 h/d，持續28 d的CIHH處理可降低2型糖尿病大鼠血脂血壓水平，改善其胰島素抵抗，可能與抑制肝臟的糖異生有關。因缺氧而介導的AMP蛋白激酶激活，葡萄糖轉運蛋白4向細胞易位，可增加胰島素敏感性[37-38]。

綜上所述，慢性間歇性低壓低氧不僅可以應用在體育訓練中，也可在心臟病、高血壓、關節炎、糖尿病等疾病的防治中起作用。但對其機制還需要進行不斷地研究，以便更好地服務于臨床。