紫杉醇及其聯合用藥抗腫瘤的研究進展

李雨澎,林 睿，母潤紅*

(北華大學：a.基礎醫學院，b.藥學院，吉林 吉林 132013)

癌癥已成為世界上最致命的疾病，其發病風險大、致死率高，嚴重影響患者的生存周期和生活質量。紫杉醇因其獨特的作用機制，能夠特異性地針對性治療多種癌癥，尤其是在卵巢癌、乳腺癌等病例中效果明顯，現已成為眾多腫瘤化療一線藥物的重要組成部分[1]。近年來，有關于紫杉醇的藥理特性、分離提純技術、生物化學結構以及相關衍生物的合成取得了重大進展，這為紫杉醇抗癌機制的進一步探究提供了重要依據[2]。

1 研究歷史與作用機制

1856年，Lucas[3]在歐洲漿果紅豆杉的葉片中提取到了粉末狀堿性成分，后將其命名為紫杉堿。時隔100年，1958年，美國國家癌癥研究協會斥資250億美元，對紅豆杉進行了細致研究，經過廣泛的篩查后發現了紅豆杉中富含多種抗腫瘤成分。歷經8年時間，Wani等[4]終于在1971年首次從短葉紅豆杉樹皮中分離出該活性物質，用X-衍射確定了它的結構并命名為紫杉醇。1976年，紫杉醇被證明對B16黑素瘤和裸鼠異種移植瘤具有活性。1979年，美國愛因斯坦醫學院大學教授Horwitz及其同事發現了紫杉醇獨特的藥理作用機制[5]，引發了科學界的廣泛關注，推動了紫杉醇的研究進程。1992年12月，美國食品藥品監督管理局正式下達通知，批準紫杉醇用于臨床治療卵巢癌。在1993年12月，紫杉醇被批準用于治療乳腺癌。目前，紫杉醇已被公認為世界上可有效治療癌癥的藥物之一。

紫杉醇的作用機制為：在癌細胞分裂時與細胞微管蛋白結合而具有細胞毒性，與此同時又能穩定細胞微管防止解聚，阻斷癌細胞的有絲分裂從而起到抑制腫瘤生長的作用。微管蛋白由α和β兩個亞基組成。微管由微管蛋白聚合而成，參與真核細胞的多種生命活動。紫杉醇的作用機制是其能在微管蛋白的N端與第31位氨基酸和第217-231位氨基酸結合[6-7]，一方面促進微管蛋白的組裝，另一方面抑制微管的解聚，將細胞周期阻斷至G2/M期，導致細胞停止分裂進而死亡[8-9]。

紫杉醇能否發揮作用首要取決于其對微管蛋白聚合物的穩定作用。研究表明，微管蛋白聚合物的濃度在紫杉醇敏感細胞中較高，但在紫杉醇耐藥細胞中較低[10]。紫杉醇破壞了微管蛋白與微管之間連續聚合和解聚的動態平衡，使紫杉醇具有一定的細胞毒性，可能引起神經毒性、肌肉毒性和胃腸道反應。少數患者有明顯的心血管不良反應，包括房顫、輕度冠心病、室上性心動過速和心律失常等[11]。紫杉醇還可以導致腫瘤壞死因子受體的減少和釋放。同時，它還可以促進白細胞介素和干擾素因子的釋放，從而殺死或抑制腫瘤細胞[12]。

2 紫杉醇與其他抗癌藥物聯合應用

2.1 紫杉醇聯合姜黃素

姜黃是東南亞的傳統藥物之一[13]。姜黃素是從姜黃的根莖中提取出來的最主要活性成分，是一種疏水性多酚，可溶于乙醇、丙酮和二甲亞砜，具有降血脂、抗氧化、抗菌消炎、免疫調節等多種藥理作用和生物學功能[14]，可用于治療腫瘤、糖尿病、炎癥、神經退行性疾病、心血管疾病、代謝綜合征和肝病等[15]。姜黃素的抗腫瘤作用可在某種程度上抑制腫瘤的侵襲和遷移，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制多種細胞信號通路。研究發現，姜黃素對膀胱癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和皮膚癌等多種惡性腫瘤具有抑癌作用[16]。

為了解決姜黃素生物利用率低、降解速度快的缺點，在臨床上常與一線抗癌藥物紫杉醇聯用。研究表明，在二者聯合用藥后，能顯著抑制肺癌A549細胞的增殖與侵襲并促進細胞凋亡，藥效呈積極作用，且兩藥對肺癌A549細胞的作用具有協同效應[17]，姜黃素能在某種程度上增強紫杉醇對A549細胞的敏感性[18]。同時，紫杉醇或姜黃素單獨作用于人口腔鱗癌CAL27細胞時，均可引起細胞凋亡并抑制細胞增殖，但紫杉醇聯合姜黃素使用后對癌細胞的殺滅作用明顯提升[19]。

2.2 紫杉醇聯合順鉑

順鉑是由兩個氯原子和兩個氨分子組成的二價鉑的重金屬絡合物，具有細胞毒性，是聯合化療的一線藥物之一。其作用機制是與癌細胞的DNA結合，抑制DNA的復制過程，對細胞膜結構造成損傷。但可造成嚴重的消化道反應、腎毒性、神經毒性等不良反應。

黃鏡[20]等在分析紫杉醇聯合順鉑治療(TP方案)晚期食管癌的療效和毒副作用后，給出了肯定答案，認定可以考慮其作為治療晚期食管癌的主要治療方案。另有研究發現，TP方案治療晚期非小細胞肺癌療效較好，毒副反應可以耐受，使得患者可以保證生活質量[21-22]。朱越等通過分析患者血清癌抗原125、組織多肽抗原等化驗指標水平，發現紫杉醇腹腔熱灌注化療聯合TP方案治療晚期上皮性卵巢癌方案療效優于單用TP方案者[23]。針對非手術治療局部晚期宮頸癌患者，采用紫杉醇聯合順鉑新輔助化療方案可提高近期療效，促進腫瘤縮小，顯著降低腫瘤標志物水平，且不增加副作用[24]。

2.3 紫杉醇聯合其他藥物

目前國內外開展了大量腹腔灌注紫杉醇聯合口服替吉奧治療晚期胃癌腹膜轉移的臨床研究。結果表明該聯合化療方案安全、有效，可以顯著改善患者的總生存率及生存時間，相比之下不良反應輕，值得進一步研究及推廣[25-26]。給予中晚期宮頸癌患者奈達鉑、紫杉醇聯合同期放療治療方法，可有效控制病情，并且未明顯增加不良反應，治療方案安全可靠[27]。臨床應用雷替曲塞聯合紫杉醇一線治療晚期胃癌，效果顯著，且能夠降低不良反應的發生率[28]。拉帕替尼聯合紫杉醇通過抑制食管癌細胞EC109的增殖和侵襲、阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制EGFR、HER2下游信號通路的轉導發揮協同抗腫瘤活性[29]。另有研究發現，紫杉醇聯合卡鉑化療與調強適形放療用于晚期宮頸癌患者可積極提升療效，并均衡脂肪因子和高遷移率族蛋白A1的表達[30]。

3 小結與展望

作為唯一能夠促進微管蛋白聚合、抑制微管蛋白解聚的抗癌植物藥，自1992年投入市場以來，為廣大癌癥患者減輕了病痛。據統計，約14 kg紅豆杉樹皮才可提純制得紫杉醇1 g，提取1 kg紫杉醇需砍伐約2000棵紅豆杉樹。為了保護本就生長緩慢且數量有限的紅豆杉，同時也滿足全球范圍內日益增長的巨額需求量，幾代的科學家歸納總結了五種途徑：①早在1994年已經取得成果的全合成途徑；②已經實現商業化生產的半合成途徑；③人工栽培紫杉醇幼苗的計劃性途徑；④以植物組織、細胞進行培養的工業化大生產途徑；⑤仍需解決技術性問題但最有應用前景的真菌發酵途徑。在受益于自然植物饋贈給我們的抗癌良藥的同時，人類應在深入挖掘其作用機理的同時，積極找尋可替代品及其相關衍生物，為保護自然貢獻力量。

同樣是作為有絲分裂紡錘體毒物，秋水仙堿、長春新堿等抗腫瘤藥物作用機制與紫杉醇截然不同。秋水仙堿等藥物的抗癌機制在于可與微管蛋白二聚體結合，阻礙微管蛋白的轉換，迫使細胞停留在有絲分裂中期導致細胞死亡。而紫杉醇是通過抑制細胞骨架微管的解聚進而抑制了紡錘體的形成，這導致染色體不能向兩極移動致使細胞停止分裂。眾多跡象表明，紫杉醇對微管的獨特作用機制可能會成為探索微管重要方向。

紫杉醇是紫杉烷類二萜中抗癌活性最強的一種。作為一線的抗癌藥物，不僅在一定程度上抑制癌細胞增殖，并且通過眾多的臨床試驗表明，紫杉醇聯合其他臨床抗癌藥物時，會對二者均產生積極效應，如增強抗癌效果、減少不良反應等。近年來，紫杉醇作為一種新型抗癌藥物已經創造出了巨大的經濟效應和社會價值。當下有關紫杉醇的研究仍僅限于紫杉醇治療癌癥的方面，相信在不久的將來會有更多的藥用價值被發現。