兒童低級別膠質瘤診斷及治療的研究進展

朱 濤，李祿生

（重慶醫科大學附屬兒童醫院神經外科，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，兒童發育疾病研究教育部重點實驗室，兒科學重慶市重點實驗室,重慶 400000）

腦腫瘤是目前兒童發生癌癥相關死亡的最主要原因[1-2]。在腦腫瘤中，低級別膠質瘤(low-grade gliomas，LGGs)最為常見。此病患者約占所有腦腫瘤患者的30%～50%。LGGs患者的預后通常良好，其5年總生存率約為95%。高級別膠質瘤(high-grade gliomas，HGGs)在臨床上很罕見，且目前沒有特效的療法[3]。LGGs和HGGs患兒在臨床表現和生物學特征上都有異于成人膠質瘤患者[4]。兒童低級別膠質瘤（Pediatric low-grade gliomas，PLGGs）是一組異質性腫瘤，包括星形膠質細胞、少突膠質細胞和混合膠質-神經元組織的腫瘤。雖然臨床行為可能不同，但大多數PLGGs是惰性腫瘤，不會發生惡性轉化。部分病例報告甚至描述了一些PLGGs自發消退的現象[5-6]。雖然PLGGs患兒的預后較好、死亡率低，但此病的高發病率和高復發率仍是臨床上的重大挑戰。部分PLGGs患兒可出現癲癇、智力發育障礙、認知障礙及運動障礙等后遺癥。進一步研究PLGGs的發病原因、發病機理及新的治療策略，提高該病患兒的總生存率、延長其無進展生存期及改善其生存質量，一直是醫學研究的重點。本文對PLGGs的臨床表現、病理與分子診斷、治療方式等進行總結，為臨床上診治該病提供參考。

1 PLGGs的臨床表現

PLGGS的臨床表現不僅與腫瘤的類型相關，還與腫瘤的位置、大小、病程的長短及生長方式相關。PLGGs的臨床表現可分為全身性癥狀和局灶性癥狀。約有50%的患兒會在被確診患有PLGGs前的6個月（甚至更長時間）出現相關癥狀。PLGGs的全身性癥狀是通常是由于腦室梗阻引起顱內壓增高導致的相關表現，包括頭痛(特別是發生于早晨的頭痛)、惡心、嘔吐和嗜睡等。進行體格檢查時，可發現PLGGs患兒存在前囟膨隆、雙眼向上注視減少、第六節腦神經麻痹和視乳頭水腫等體征。導致此類體征的PLGGS主要位于小腦、視交叉/下丘腦、腦干背外側(從第四腦室底部生長到腦室)和頂蓋區(可阻塞腦導水管)[7]。PLGGs可發生在中樞神經軸的任何地方，最常發生于小腦。小腦PLGGs占所有兒童CNS腫瘤的15%～25%。發生于其他部位的常見PLGGs包括大腦半球PLGGs (占所有兒童CNS腫瘤的10%～15%)、深中線結構PLGGs (占所有兒童CNS腫瘤的10%～15%)、視神經通路PLGGs (占所有兒童CNS腫瘤的5%)和腦干PLGGs (占所有兒童CNS腫瘤的2%～4%)[8]。PLGGs的局灶性癥狀包括局灶性神經學表現、癲癇和內分泌疾病的癥狀，其發生情況主要由病灶所在的位置決定。小腦PLGGs可導致共濟失調和語言韻律障礙。大腦半球PLGGs的表現包括癲癇、偏癱和行為改變，主要取決于哪一個腦葉受累。下丘腦、垂體PLGGs患兒可能發生肥胖、發育不良、尿崩癥、其他內分泌功能障礙及視神經交叉壓迫造成的視野缺損等表現[9-11]。PLGGs的病程往往較長，早期識別并診斷該病對于減少患兒的并發癥有著重要的意義。

2 PLGGs的臨床診斷

在影像學方面，發生于各部位的PLGGS有著相似的特征。在對此病患兒進行磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查時可觀察到以下影像學特征：T1加權時病灶呈低信號，T2加權時病灶呈高信號；病灶邊界不清楚，瘤周可出現輕度水腫帶，并可伴有局部輕度占位征象；腦中線通常移位不明顯，腦池基本無異常；經增強掃描病灶可呈現不同程度的強化。根據典型臨床表現和影像學表現(顱腦MRI或CT表現)，臨床上可確診PLGGs。但確診該病后仍需對患兒進行腫瘤組織活檢（或經手術切除腫瘤后取組織進行病理檢查），在條件允許時可進行腫瘤組織全切檢查，以明確腫瘤的組織分型。對于視神經通路/下丘腦膠質瘤患兒，如果其MRI特征與低度惡性膠質瘤一致，為了保留視神經功能，可對其進行臨床診斷，不用對其進行手術活檢[12]。對于腦深中線和腦干PLGGs，進行腫瘤組織活檢時應謹慎，特別是在患兒無癥狀且連續進行影像學評估病情未進展的情況下僅應對其進行隨訪觀察。對于大多數PLGGs，應在手術后對腫瘤切除部位進行影像學檢查，評估腫瘤的分期，以確定腫瘤的切除范圍是否適宜。在術后24～48 h內應對患兒進行復查，以觀察殘留腫瘤與術后變化情況。PLGGs患兒發生腫瘤播散和軟腦膜受累的情況并不常見。如果懷疑其腫瘤轉移，應對其全腦、全脊髓進行MRI檢查并采集其腦脊液進行腫瘤細胞學檢查[13]。

3 PLGGs的病理與分子診斷

PLGGs的病理類型主要包括毛細胞型星形細胞瘤(pilocytic astrocytoma,PA)、多形性黃色細胞型星形細胞瘤(pleomorphic xanthroastrocytoma,PXA)、彌漫性星形細胞瘤(diffuse astrocytoma,DA)、胚胎細胞發育不良型神經上皮腫瘤(dysembroplastic neuroepithelialtumor,DNET)、血管中心型膠質瘤(Angiocentricglioma,AG)、少突膠質細胞(Oligedendroglioma,OG)等，還包括其他非常罕見的亞群[14-15]。特別的是，PA很少發生于成人，但是PLGGs的主要組織學類型。相反，DA與成人腫瘤惡性進展的發生相關，但很少在兒童中發現[7，16-17]。

PLGGs的發生機制尚不清楚。導致此情況的一個限制性因素是，我們無法識別常見腫瘤標本的分子異常。最近十余年，我們逐漸了解PLGGs的分子特征，發現其存在有異于成人低級別膠質瘤的分子病理學改變。PLGGs通常不會發生IDH、ATRX和p53突變，且基本不存在1p/19q全臂缺失。PLGGs的分子病理改變多表現為有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路上關鍵基因的改變，包括BRAF突變或融合、FGFR1突變或結構重排、NF1突變、NTRK-family融合及其他罕見的情況[18-20]。

4 PLGGs的治療

目前，PLGGs的主要療法是在安全的情況下對患兒的病灶進行最大范圍的手術切除，并在術后對其進行密切監測。病灶的切除程度是影響患兒無進展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）最關鍵的因素[21-22]。因此，PLGGs的治療決策可分為以下3組:1)經手術完全切除患兒的腫瘤。2)僅對患兒進行腫瘤次全切除術。3)不對患兒進行手術（僅對其進行組織活檢），根據其病情對其進行非手術治療。不能接受手術的患兒通常是病灶累及深中線幕上區、視神經通路/下丘腦或腦干的患兒。

位于小腦和大腦淺表的PLGGs最適合進行手術切除。經手術醫生記錄或在術后24～48 h內經腦MRI證實已成功完成腫瘤全切除手術的患兒，通常不需要進行任何進一步的治療。在一些研究中，完全切除腫瘤后PLGGs患兒的10年總生存率可達到95%以上[23-25]。但手術后極少數患兒的病情存在復發的可能。因此，術后應對患兒進行密切的隨訪和影像學檢查，若發現其存在病情復發的征象應積極進行干預。

PLGGs次全切除術的治療方案在臨床上一直存在爭議。對PLGGs患兒進行次全切除術后，如果其發生功能損害的可能性很小且手術醫生認為可行，可以嘗試再次對其施行手術，切除殘留的腫瘤[26]。有些醫學人員指出，應對接受次全切除術后的PLGGs患兒進行短期的隨訪觀察，每3到6個月對其進行一次腦部核磁共振成像檢查。PLGGs本質上呈惰性，因此可推遲到患兒的臨床癥狀有進展或經神經影像學檢查發現異常時再決定是否對其進行再次手術切除治療或輔助治療。

PLGGs患兒的腫瘤若位于小腦幕上中線區域，通常不適合直接進行手術切除治療。對于這類患兒，若其無明顯的臨床癥狀，可暫時對其進行隨訪和定期神經影像學檢查。當其病情進展時，可對其進行輔助治療（化療+放療）[27]。對于年齡大于5歲的此類患兒，建議進行放射治療。進行局灶性放療的范圍應達到腫瘤病灶周邊1～2 cm。對顱內腫瘤和年齡大于5歲的患兒進行放療時輻射劑量應為54 Gy，對脊髓腫瘤和年齡小于5歲的顱內腫瘤患兒進行放療時輻射劑量應為50 Gy。對于年齡小于5歲的患兒，建議進行化療。目前對于PLGGs患兒沒有明確的化療方案。在相關的單中心研究和隨機試驗中，最常見的化療方案是卡鉑聯合長春新堿，其余隨機試驗的化療方案還包括聯用硫鳥嘌呤、丙卡巴嗪、洛莫司汀和長春新堿、聯用卡鉑、長春新堿、依托泊苷或替莫唑胺等[28-29]。對于接受化療后經影像學檢查病情進展或出現癥狀的患兒，可重新考慮進行手術切除治療及按年齡分層的非手術治療（化療+放療）。

過去5年中，越來越多的臨床試驗表明，應用分子靶向藥物（如BRAF抑制劑和MEK抑制劑）對接受一線化療失敗的PLGGs患兒進行治療是有效的[30-31]。但分子靶向療法的安全性和最佳治療時間仍然未知，需要繼續進行大量的臨床試驗進行驗證。目前，正在進行的PLGGs相關Ⅱ期臨床試驗中使用了兩種市售的BRAF V600E抑制劑：vemurafenib(羅氏/基因泰克)和dabrafenib(諾華)。2015年，ASCO上報道了應用dabrafenib治療小兒BRAF V600E陽性腫瘤的Ⅰ期試驗結果。2016年，歐洲腫瘤醫學學會也報道了應用dabrafenib治療小兒LGGs的最終Ⅱ期試驗結果[32]。將來，隨著分子檢測的發展與完善、靶向藥物治療試驗的開展，分子靶向治療必將成為治療PLGGs重要的手段之一。

5 總結與展望

PLGGs是兒童最為常見的顱內腫瘤，治療方案以手術為主，可輔以化療及放療等。近年來，隨著靶向治療、電場治療等新興療法的出現及化療、放療的不斷優化，以分子病理學為基礎制定的分層治療及個體化治療方案使PLGGs患兒獲得了越來越好的臨床療效。此外，為PLGGs患兒建立長期的隨訪計劃，監測其遠期生活質量，也是保障其遠期療效、改善其生活質量的重要措施。