中藥凝膠膏劑的研究進展*

劉會芳 王 振 張艷梅

中藥凝膠膏劑系指中藥提取物、中藥飲片等與適宜的親水性基質按照一定比例混勻后，涂布于裱背材料上制成的外用制劑，一般由背襯層、防黏層、膏體組成。巴布劑于20世紀70年代在日本泥罨劑的基礎上發展起來，于20世紀80年代傳入我國，并在90年代逐漸發展起來。在2000、2005年版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)收載為巴布膏劑，并制定相應的質量標準，在2010 年版《中國藥典》一部將巴布膏劑改稱為凝膠膏劑，并對膏劑的生產與儲存做了相關的規定，使凝膠膏劑得以規范化研究和生產[1]。

目前，國家藥品監督管理局公布上市的凝膠膏劑有：消炎解痛巴布膏、祛風骨痛巴布膏、復方紫荊消傷巴布膏、骨友靈巴布膏、血壓安巴布膏、關節鎮痛巴布膏、蟾烏凝膠膏、蟾蜍鎮痛凝膠膏、少林風濕跌打凝膠膏、消食貼、骨友靈巴布膏、戟生止痛膏、關節鎮痛巴布膏、麝香壯骨凝膠膏，除消食貼用于消食、血壓安巴布膏用于降血壓之外，其余藥品均是用于風濕骨痛、肌肉酸痛等疾病。

1 中藥凝膠膏劑的特點

中藥凝膠膏劑在中醫藥理論指導下，在繼承傳統中藥膏劑的基礎上，充分結合了現代制藥工藝及要求，同時中藥凝膠膏劑作為經皮給藥系統的重要組成部分，有許多的優點。首先可以避免藥物的肝臟首過效應，避免藥物在胃腸道的降解，減少藥物對胃腸道的刺激；其次可維持穩態的血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現象，降低藥物的毒副作用；最后可以延長給藥間隔，減少給藥次數，方便患者的使用。作為凝膠膏劑，中藥凝膠膏劑還具有載藥量大、與皮膚相容性好、對皮膚刺激性小、藥物釋放性能好、使用方便、不污染衣服、透氣性好等優點。雖然中藥凝膠膏劑有許多優點，但也存在一定的不足，如用藥量大，產品質量不穩定，評價體系不完善，易脫膏、漏膏等。

2 中藥凝膠膏劑的基質

中藥凝膠膏劑一般由背襯層、防黏層、膏體3部分組成。其中背襯層為基質的載體，一般選用無紡布、人造棉布、法蘭絨等；防黏層作為膏體的保護層，一般選用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃紙、聚酯等；膏體層為凝膠膏劑的重要組成部分，是產生藥效的部分，決定著凝膠膏劑質量的優劣，主要由基質和藥物構成，其中基質對膏體起著決定性作用，決定著凝膠膏劑的黏著性、舒適性、物理穩定性等?；|作為膏體必不可少的成分，不僅是藥物的載體，而且決定著藥物的釋放。良好的基質不僅可以使膏體具有一定的黏性，使藥物緊貼于皮膚表面，不受汗液的影響，而且可以較好地釋放藥物，促進藥物的透皮吸收。最理想的基質是作為一個“平臺”，能夠適用于多數中藥處方，而不影響它的性質，因此對基質的研究是凝膠膏劑研究的核心。

2.1 基質的性質作為基質應該具備以下幾個特征[2，3]：①基質本身化學性質穩定，不與主藥及其他材料發生化學反應，不影響主藥的理化性質及穩定性；②與皮膚相容性好，可以較好地黏附于皮膚表面，對皮膚無刺激性，與皮膚無殘留；③膏體成型性較好，不會因體溫或汗水而軟化流淌；④膏體的穩定性好，應具有適當的黏彈性和保濕性；⑤載藥量大。此外，作為基質還應具有適宜的pH，以免破壞膏體的結構。

2.2 基質的組成基質一般由黏合劑、保濕劑、填充劑、滲透促進劑組成。

2.2.1 黏合劑黏合劑是產生黏性的物質，可以使凝膠膏劑具有一定的黏性，使之黏貼于皮膚表面而發揮藥效，因此選取合適的黏合劑尤為重要。黏合劑在凝膠膏劑中一般作為骨架材料，①可以產生黏性，使膏體貼敷于皮膚表面而不脫落；②可以支撐膏體內部分子形成網狀立體結構，使膏體具有內聚力、彈性及一定的強度。黏合劑包括天然、半合成或合成的高分子材料。主要有阿拉伯膠、海藻酸鹽、西黃芪膠、明膠、瓊脂聚丙烯酸鈉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、卡波姆、甲基纖維素等[4]。其中在天然高分子材料中，選擇明膠作為黏合劑的較多，這主要是由明膠的理化性質決定的。①明膠在熱水中溶解，在室溫條件下又可以形成具有一定黏性和機械強度的凝膠。②明膠可以與甲醛、戊二醛等含醛基的化合物發生縮醛反應形成具有三維網狀結構的凝膠[5]。目前上市成型的凝膠膏劑多選用合成、半合成的高分子材料如：丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物主要有聚丙烯酸及其鈉鹽，有較強的黏性和吸水性。其黏性強度是由聚丙烯酸與聚丙烯酸鈉的摩爾比決定的，其黏性的產生是利用分子中鄰近羧基間的電荷斥力使聚合物溶脹、溶解，從而產生黏性。利用官能團與高價金屬離子如鋁離子進行交聯反應，使體系的黏度增加，當黏度適宜后進行涂布，隨后金屬離子進一步與丙烯酸聚合物作用，形成具有三維網格結構的凝膠，從而使基質獲得適宜的強度。目前國內凝膠膏劑中使用NP系列或7 s型的部分中和的聚丙烯酸鈉作為黏合劑較多。

2.2.2 調節劑調節劑可以調節基質制備過程中交聯固化的反應時間和速度。如在制備基質的過程中，當使用聚丙烯酸鈉、卡波姆等高分子材料作為黏合劑時，往往加入交聯調節劑，使金屬離子與交聯骨架螯合，產生交聯固化反應，高分子聚合物的線型分子鏈彼此鍵合，形成交聯網狀結構。調節劑分為交聯調節劑和pH值調節劑。交聯調節劑主要是一些高價的金屬離子，以鋁鹽較為常用，包括甘氨酸鋁、甘羥鋁、氯化鋁、氫氧化鋁、EDTA等；常用的pH值調節劑一般為有機酸，包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸等[6]。酸性條件下，體系內金屬離子(AL3+)的濃度增大，交聯速度加快，當EDTA含量增加時，則體系內金屬離子的濃度減小，交聯速度減慢。因此通過調整有機酸或EDTA的用量，來控制交聯的速度，使形成凝膠的時間與生產工藝相適應。吳璐等[7]在制川烏凝膠膏劑基質處方優化的實驗過程中發現NP700、甘羥鋁、酒石酸等輔料的用量對凝膠膏劑黏附性能的影響并不是單純的線性關系，且三者的交互作用可能是影響凝膠膏基質黏附性能的關鍵，并通過星點設計-響應面優化法篩選出較優處方比。

2.2.3 保濕劑凝膠膏劑的基質為親水性基質，含水量較大，通常在40%～60%[8]。因此選擇合適的保濕劑對膏體起著至關重要的作用，良好的保濕劑不僅可以延緩水分的揮發，防止膏體變硬，而且在一定程度上可以提高基質的黏著性、賦形性和藥物的釋放度。常見的保濕劑主要有聚乙二醇、山梨醇、甘油、丙二醇等，一般兩種保濕劑復合體系的保濕效果更好[9]。許可等[10]通過正交實驗篩選出保濕劑的配方為聚乙二醇400∶丙二醇∶乙醇∶吐溫80=10∶14∶8∶0.2，該配比可以與主藥均勻混合, 降低保濕率，且適用于其他處方[11]。

2.2.4 填充劑填充劑在膏體成型過程中起著至關重要的作用，不僅可以稀釋和吸收藥物，提高藥物的均勻度，又能改善一些黏合劑因吸水膨脹而產生的過黏問題，使膏體具有相應的黏性和內聚力。常用的填充劑主要有微粉硅膠、硅藻土、氧化鋅、碳酸鈣、高嶺土、二氧化鈦和干燥氫氧化鋁凝膠等[12]。

2.2.5 滲透促進劑膏體中的藥物想要發揮治療作用，需透過皮膚，而皮膚具有角質層，可以阻礙藥物順利進入體內，導致大多數藥物透皮速率慢，透過率低。因此為提高經皮給藥的生物利用度，往往在凝膠膏劑中加入一定量的滲透促進劑，來促進藥物的透皮吸收。良好的滲透促進劑應該具備以下特點：能夠溶解皮膚脂質或與皮膚相互作用；增加皮膚的流動性；可逆性改變皮膚通透性，而又不對皮膚造成傷害，理化性質穩定，不與藥物及其他輔料發生化學反應；對機體無毒副作用等。由于中藥凝膠膏劑多為復方制劑，藥物成分多，理化性質較復雜，且滲透促進劑種類及用量對膏體的性能也會產生一定的影響。因此合適的滲透促進劑可以顯著提高中藥凝膠膏劑的生物利用度。常用的滲透促進劑有尿素、二甲基亞砜、冰片、薄荷腦、氮酮等。由于二甲基亞砜對皮膚刺激性較大，目前較少使用，氮酮是比較常用的促滲劑，常與其他促滲劑合用以提高藥物的促滲透作用。如張瑩瑩等[13]考察了氮酮的用量對少腹逐瘀凝膠貼膏體外透皮的影響，結果顯示當氮酮的用量為3%時，對指標成分的促滲效果較好；孟舒等[14]考察了氮酮、丙二醇、薄荷腦3種促滲劑對玄丹巴布劑中淫羊藿苷的透皮吸收的影響，結果顯示薄荷腦用量為2%，氮酮用量為3%時，淫羊藿苷的透皮吸收率最高，而丙二醇對淫羊藿苷的透皮吸收率影響較小。

3 中藥凝膠膏劑配方的研究

3.1 中藥凝膠膏配比的研究處方作為中藥凝膠膏劑的核心，是凝膠膏劑研究的本質，只有選擇合適的處方，做出的膏體才能符合實驗的要求，其中對基質處方研究是凝膠膏劑處方研究的重點。對中藥凝膠膏劑處方研究中，一般是以初黏力、持黏力、剝離強度、外觀性狀、涂展性、滲布程度等為評價指標，并圍繞這幾個指標對處方進行優化。由于中藥凝膠膏劑多為復方制劑，提取物復雜、成分較多，其中藥物的物化性質如酸堿性、含水量等均會影響凝膠膏劑的性能[15]，因此為制備出較好的膏體需要我們采用合理的實驗設計方法以及進行大量的實驗研究，經過反復的探索和研究，以得到最佳的處方配比[6]。

目前對凝膠膏劑處方配比的研究大多采用正交試驗法、均勻試驗設計法及效應面優化法等。正交設計試驗是處理結果比較簡單而且使用最為廣泛的優化方法，但正交試驗無法考慮各因素間的交互作用，且適用于影響因素和水平較少的實驗設計，難以符合凝膠膏劑處方中的黏合劑、交聯劑和交聯調節劑之間有重要的交互作用的制劑，且凝膠膏劑處方組成較多，故正交設計在基質優化方面的應用逐漸減少。均勻設計試驗適用于多因素多水平實驗，而且可以顯著減少實驗次數，并且通過多元非線性回歸考慮因素間交互作用，一般適用于前期實驗。效應面法應用廣泛，回歸方程擬合性較好，且可以考慮復雜的交互作用，適用于較為復雜基質配比的優化設計，目前應用逐漸增多[16]。 黃雍等[17]采用正交設計試驗優選化瘀散凝膠貼膏基質配方制備工藝,以初黏力、持黏力、剝離強度及追隨性為考察指標,對聚丙烯酸鈉、明膠、甘油和丙二醇的用量進行優選,結果顯示當基質處方配比為聚丙烯酸鈉∶明膠∶甘油∶丙二醇=4∶3∶3∶2時，制備的凝膠貼膏,表面平整光滑,具有良好的黏附性和保濕性。畢建云等[18]在優選逐瘀止痛凝膠膏劑的基質處方及成型工藝的實驗中，通過星點設計-效應面法對輔料之間及輔料與藥膏的配比進行優化，并以持黏力、初黏力等物理指標及揭貼性、皮膚追隨性等感官指標為考察指標，得出逐瘀止痛凝膠膏劑最佳配比，卡波姆：PVA∶丙二醇∶甘氨酸鋁∶PVPK-30∶PVPK-90∶微粉硅膠∶水∶藥膏(3.9∶0.5∶22∶0.7∶1.2∶3.6∶5∶30.21∶13.4)，該法制得的凝膠膏劑易于涂布、膏面光潔、皮膚追隨性良好、黏度適中,揭帖無痛感。劉紅波等[19]則采用了D-最優混料設計，以貼膏初黏力、持黏力、剝離強度、綜合感官為評價指標，優化秦七風濕方凝膠膏的處方。通過試驗，得到秦七風濕方凝膠膏的黏附性、成型性、感官性均較好。

3.2 中藥凝膠制備工藝的研究良好的中藥凝膠膏劑的制備，除受藥材、基質配方配比等因素影響外，制備工藝也對中藥凝膠膏的成型起著至關重要的作用，不同的藥物處方、基質配比，想要制備出較好凝膠膏劑需要研究出與之相適應的制備工藝。①各組分的添加順序。若各組分沒有一定的添加順序，可能會導致藥物與基質不能充分混合或制備的基質理化性質不穩定，從而影響藥物的吸收。如吳東盼[20]在制備寒痹舒凝膠膏劑時，采用D-最優混料設計法,以凝膠膏劑的初黏力,持黏力和內聚力為指標,得出其制備工藝為：取處方量的NP700、甘羥鋁,混合均勻,分散于處方量的甘油中,作為A相；將PVPK90、酒石酸共同溶于蒸餾水,得到B相；將B相一次性加入A相中,快速攪拌,再加入寒痹舒流浸膏,攪拌均勻后將其涂于無紡布上,放置成型,即得，通過此法制備的寒痹舒凝膠膏黏性適宜，外觀平整，無氣泡。②煉和溫度及時間。如果煉和溫度太高或時間太短，可能會破壞大分子間的氫鍵或氫鍵形成不足，影響其聚合能力，導致黏度降低；如果煉和時間過長，則可能會導致黏度太高。如吳俊洪[21]在制備痛經舒凝膠膏劑實驗中，以初黏力、持黏力、外表及感觀評價等3個方面為綜合指標優化制備工藝，采用單因素試驗分別考察了凝膠膏劑的煉和時間、煉和溫度以及混合順序，最終得到痛經舒凝膠膏劑的最佳制備工藝，即：A相與C相混合,再加入B相,在20 ℃下煉和5 min，在該方法下制備的凝膠膏劑具有優良的黏附性能。其中3個相分別為：A相(藥物干膏粉、揮發油包合物、卡波姆、水),B相(冰片、甘油、NP-700、乙醇),C相(甘羥鋁、酒石酸、少量水)。③攪拌速度及攪拌時間。如果攪拌時間太長或攪拌速度過快，則可能會破壞大分子間的氫鍵，導致黏度降低；若攪拌速度太慢或攪拌時間較短，則藥物與基質混合不勻，影響藥效釋放與吸收，如范彬等[22]在研究祖師麻凝膠膏劑制備工藝時，采用正交試驗進行成型工藝優選，優選出的最佳工藝為：將祖師麻藥粉加入聚丙烯酸鈉NP-700和甘油中,在攪拌時間為5 min、煉合溫度為40 ℃、攪拌速度為100 r/min條件下，制備的祖師麻凝膠膏劑持黏力、光澤性、賦型性均較好。此外，凝膠膏劑的載藥量、含水量、干燥時間及溫度等也可能對凝膠膏劑的成型有一定的影響。

在制備凝膠膏劑的工藝中，除上述常規方法，還有固體分散技術、微乳技術、包合技術、超微粉碎技術等。如張廣唱等[23]在制備降血壓水包油微乳巴布劑(吳茱萸和川芎)試驗中，通過正交實驗得到水包油微乳巴布劑最佳配方比例，NP-800∶甘油∶甘羥鋁∶水∶明膠∶酒石酸∶卡波姆∶微乳=2∶13∶0.04∶18∶4.5∶0.05∶6∶20，而且此法制備的巴布劑外觀性狀、內聚力、初黏力、保濕性均較理想。

4 中藥凝膠膏劑的評價

2015版《中國藥典》對凝膠膏劑的評價包括外觀、含膏量、賦形性、黏附性、微生物限度、有效成分定性、定量檢測等，其中對黏附性的檢查包括初黏力、持黏力及剝離強度。除此之外，多數文獻還對凝膠膏劑釋放性能、透皮吸收、藥效學等生物學性質及對皮膚的刺激性、過敏性等進行綜合評價，其結果對凝膠膏劑的處方優化及膏劑質量起著重要的作用。對膏體的外觀、涂展性等感官指標的評價，沒有統一的標準，主觀性太大，不利于優化處方；對膏體的黏附性能、藥物釋放、透皮吸收、有效成分的定量檢測等方面的評價，一般都需要通過儀器檢測，具有科學性及重復性，對處方的優化有重要的意義。其中對凝膠膏劑透皮吸收的評價是通過Franz透皮試驗儀測定的，如黎迎等[24]在研究復方南星止痛凝膠膏中丁香酚的透皮吸收特性及水楊酸甲酯對該凝膠膏劑體外透皮吸收的影響試驗中，采用改良Franz擴散池,并以離體裸鼠皮為透皮屏障，采用HPLC法測定接受液,及皮中、膏中殘留的丁香酚的含量。結果顯示，復方南星止痛凝膠膏中丁香酚具有較好的經皮滲透性,凝膠膏處方中的水楊酸甲酯能夠促進丁香酚的透皮吸收。

此外，體外的透皮吸收試驗并不能真實反映體內的藥物吸收、分布過程，有必要對其進行體內藥動學的研究，通過機體對有效成分吸收的研究，為處方優化提供一定的指導及數據支持，如楊暢[25]利用微透析法，通過UPLC-MS測定活血止痛凝膠膏劑中的牡丹皮酚、丁香酚、胡椒堿三種成分在體內的吸收情況；蘇青等[26]研究鹽酸川芎嗪凝膠膏劑在大鼠體內的藥動學及體內外相關性，采用Loo-Riegelman方法計算體內累積吸收百分數,結果表明鹽酸川芎嗪在體內外相關性良好(R2=0.941)；白潔等[27]利用Franz擴散池法進行體外透皮研究，同時采用微透析技術進行體內藥動學研究，以反卷積分法對體外透皮結果與藥動學結果進行回歸分析，體內外相關性良好，方法可靠。

5 研究展望

由于中藥凝膠膏劑是在繼承傳統膏劑的基礎上利用現代制藥技術研制而來，與傳統的黑膏劑、橡膠膏劑相比具有明顯的優點，如:與皮膚相容性更好，不妨礙皮膚的正常功能，載藥量大，能吸收組織滲透液等，越來越被人們重視。中藥凝膠膏劑作為外用劑型，目前多用于骨傷科等疾病，如跌打損傷、腰肌勞損、風濕性關節炎、頸椎病等疾病，此外在婦科、呼吸科、肛腸疾病、乳腺疾病、兒科、癌痛等方面也得到廣泛的應用[28，29]，但大都存在透皮率低、吸收差的問題。隨之新技術的發展、新的藥用輔料的應用及中藥凝膠膏劑研究的日益深入，藥物透皮吸收效率越來越高。隨著社會老齡化日趨嚴重，患老年風濕骨痛的患者也逐漸增多，社會對中藥凝膠膏劑的需要也日益擴大。隨著新技術、新方法、新評價方法的使用，如近紅外成像技術應用于凝膠膏劑均勻度的評價、微透析技術應用于皮下藥物濃度的變化、物理流變學方法應用于凝膠膏劑黏附性的評價等[30]，中藥凝膠膏劑會不斷取得新的技術突破和發展，不斷滿足社會的需求。