對比正向調強放療法和三維適形放療對宮頸癌患者預后的影響

胡靜 劉剛

(石河子大學醫學院第一附屬醫院放療科，新疆 石河子 832008)

宮頸癌是女性生殖系統腫瘤中發病率僅次于乳腺癌的惡性腫瘤，近年來宮頸癌發病率逐年增高，且呈現年輕化趨勢〔1〕。目前宮頸癌治療以手術、放化療為主，術后放療可顯著降低Ⅰa2、Ⅰb1、Ⅱa期宮頸癌患者局部復發率，延長無進展生存和總體生存期〔2〕。三維適形放療(3D-CRT)定位精確，可優化靶區劑量、減少危及器官(OAR)受照體積，在物理劑量學方面有一定優勢〔3〕。調強放療(IMRT)可根據不同靶區及OAR重要性不同，給予不同劑量，保證了靶區高劑量的同時保護周圍正常組織〔4〕。正向IMRT(F-IMRT)是IMRT技術的一種，在乳腺癌放療中劑量學優勢得到多數研究證實〔5〕,但在宮頸癌術后的應用報道較少。

本研究旨在觀察3D-CRT和IMRT在治療宮頸癌患者的劑量學差異，并分析其療效、安全性及對患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標準：①經術后病理確診為宮頸癌；②功能狀態評分(KPS)>70分；③配合治療和隨訪。排除標準：①國際婦產科聯盟(FIGO)分期Ⅱb期及以上患者；②嚴重心、肺疾病，肝腎功能不全患者；③隨訪失聯。前瞻性選擇2013年10月至2016年10月于石河子大學醫學院第一附屬醫院放射科行放射治療的30例宮頸癌術后患者，患者均經術后病理證實為宮頸癌，無放療和化療禁忌。根據放療方法不同將患者分為兩組，A組15例，實施3D-CRT計劃設計放療，B組15例，實施IMRT計劃設計放療。A組年齡51～70歲，平均(62.01±5.91)歲；病理類型：鱗癌8例，腺癌6例，鱗腺癌1例；FIGO分期：Ⅰa期5例，Ⅰb期6例，Ⅱa期4例；淋巴結轉移2例；接受同步化療6例。B組年齡49～67歲，平均(61.52±5.77)歲；病理類型：鱗癌9例，腺癌5例，鱗腺癌1例；FIGO分期：Ⅰa期6例，Ⅰb期6例，Ⅱa期3例；淋巴結轉移4例；接受同步化療5例。兩組基線資料比較無統計學差異(P>0.05)。本研究已經獲得醫院倫理會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2方法 放療前帶定位裝置CT模擬機進行增強掃描，層厚5 mm，掃描范圍自腰2椎體到坐骨結節，CT掃描圖像傳送至醫生工作站。根據美國放射治療腫瘤學組(RTOG)宮頸癌術后放療臨床靶體積(CTV)勾畫指南〔6〕勾畫出CTV，CTV三維方向上外擴0.8～1.0 cm形成計劃靶體積(PTV),PTV上下緣外2 cm勾畫小腸、直腸、膀胱、骨髓和雙側股骨頭等ORA組織。將所勾畫圖像傳送到三維治療計劃系統(TPS)，兩組分別在TPS系統下進行3D-CRT和IMRT兩種放療，3D-CRT采用四野盒式照射，MLC適形，IMRT采用共面照射，四野適形。放療采用全程常規分割照射，10 mV X線，每日一次，每次2.0 Gy，每周5次，放療總劑量46 Gy。每位患者優化目標和約束條件相同，部分患者補充陰道后裝治療，以陰道黏膜下0.5 cm處為參考位點，放療劑量10 Gy，分兩次完成。

同步化療以順鉑(30 mg/m2d1)聯合紫杉醇(45～50 mg /m2d1)或多西他賽(60 mg/m2d1)，實施每周方案，共4～5個周期。

1.3觀察指標 ①利用PTV和OAR的劑量-體積直方圖(DVH)評價兩組PTV和OAR劑量，PTV劑量指標:最大劑量(Dmax)、最小劑量(Dmin)、平均劑量(Dmean)及靶區劑量均勻度指數(HI)〔7〕和適形度指數(CI)〔8〕。②有效率：治療完成后定期復查磁共振成像(MRI)或CT觀察腫瘤消退情況，根據WHO 療效評價標準〔9〕將療效分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)，疾病進展(PD)，總有效率=(CR+PR)/總例數×100.00%。③根據RTOG急性放射損傷分級標準〔10〕評價兩組患者消化、泌尿、血液等系統放射性損傷發生情況。④患者均接受定期隨訪，末次隨訪時間為2019年1月，觀察兩組死亡、腫瘤復發和遠處轉移情況，統計兩組總生存率和無進展生存率的差異。

1.4統計學分析 采用SPSS25.0軟件進行Kolmogorov-Smirnov(K-S)檢驗、t檢驗、Fisher確切概率法。Kaplan-Meier法繪制宮頸癌患者生存曲線，Log-Rank檢驗組間生存率的差異。

2 結 果

2.1兩組靶區劑量學比較 B組靶區Dmax、Dmin、Dmean、CI明顯高于A組(P<0.05，P<0.01,P<0.001)，見表1。

表1 不同放療技術PTV劑量學比較

2.2兩組OAR受照劑量比較 B組在左右股骨頭V20、V30、V40，膀胱、直腸V50，小腸V40、V50照射劑量均明顯低于A組(P<0.05)，見表2。

表2 不同放療技術OAR受照射劑量比較

2.3不同放療技術療效和安全性比較 所有患者完成術后放療，無1例退出治療。A組CR 7例(46.67%)，PR 4例(26.67%)，SD 2例(13.33%)，PD 2例(13.33%)，治療總有效率73.33%；B組 CR 8例(53.33%)，PR 5例(33.33%)，SD 2例(13.33%)，治療總有效率86.67%，兩組治療總有效率比較無統計學差異(P=0.361)。A組出現2級以上血液毒性反應6例(40.00%)，其中白細胞減少3例(20.00%)，粒細胞減少2例(13.33%)，血小板減少1例(6.67%)；2級以上消化道反應2例(13.33%)，膀胱反應3例(20.00%)；放射性膀胱炎2例(13.33%)，放射性腸炎1例(6.67%)。B組患者出現2級以上血液毒性反應1例(6.67%)，為白細胞減少；2級以上消化道反應2例(13.33%)，膀胱反應1例(6.67%)；放射性膀胱炎1例(6.67%)，放射性腸炎0例(0.00%)。兩組消化道反應(P=1.000)、膀胱反應(P=0.283)、放射性膀胱炎(P=0.543)、放射性腸炎(P=0.309)比較均無顯著差異(P均>0.05)，但B組血液毒性反應發生率明顯低于A組(P=0.031)。

2.4不同放療技術預后比較 30例患者共隨訪27～63個月，中位隨訪39個月。截止末次隨訪，A 組局部腫瘤復發2例，遠處轉移3例，局部復發+遠處轉移1例，死亡4例，死亡率26.67%(4/15)，腫瘤復發轉移率40.00%(6/15)；B組局部腫瘤復發2例，遠處轉移1例，局部復發+遠處轉移1例，死亡2例，死亡率13.33%(2/15)，腫瘤復發轉移率26.67%(4/15)，兩組死亡率、腫瘤復發轉移率比較無統計學差異(P=0.361、0.288)。兩組3年總生存率、3年無疾病進展生存率分別為89.52% vs 72.05%、83.58% vs 70.26%，經Log Rank檢驗無統計學差異(χ2=0.917，P=0.338；χ2=1.066，P=0.302)。見圖1。

圖1 兩組3年總生存率無疾病進展生存曲線

3 討 論

宮頸癌是發病率位居全球第三的惡性腫瘤〔11〕，放療在高危宮頸癌術后治療中有重要的地位〔12〕，相關數據報道約73.12%宮頸癌患者術后采用放射治療，其中一半采取單純放療〔13〕。由于宮頸癌靶區不規則，淋巴引流區照射包括大容積小腸等重要器官，可能導致嚴重的放射性損傷。因此宮頸癌術后放療在追求靶區高劑量同時，應注意保護周圍正常組織，降低放射性損傷。3D-CRT采用四野盒式照射，與傳統2野前后對穿照射相比具有明顯的計量學優勢〔14〕，但該方法照射范圍較廣，放療引起的膀胱炎、直腸炎、骨髓抑制等毒性反應發生率較高，影響治療進程，降低患者依從性和生活質量。隨著精確放療時代的到來，IMRT技術逐漸應用于臨床，IMRT將處方劑量與靶區形狀適形，明顯提高靶區放療劑量，且靶區外劑量梯度大，顯著降低了OAR受照劑量和不良反應〔15〕。

F-IMRT是目前應用較為廣泛的IMRT技術，能實現臨床治療需求的靶區劑量分布和正常組織劑量限制的放療計劃。既往研究顯示F-IMRT可降低保乳術后患者放射治療中正常組織低劑量照射區體積〔16〕，減少放射性損傷。目前F-IMRT在宮頸癌應用的報道較少，F-IMRT與3D-CRT相比是否存在計量學優勢，對宮頸癌術后的影響的尚不清楚。本研究結果說明F-IMRT技術可提高靶區放療劑量，且適形度好，驗證了IMRT在宮頸癌放療中的劑量學優勢。宮頸癌術后小腸落入盆腔，小腸受照體積增大易引起放射性腸炎。其次，骨盆、直腸、膀胱在盆腔位置固定，也是宮頸癌術后放療中受影響最多的OAR。本研究說明F-IMRT對骨髓、膀胱、小腸、直腸保護作用優于3D-CRT。多數研究結果一致認為IMRT對OAR保護作用優于3D-CRT〔17,18〕，IMRT定位精確，靶區與處方劑量區三維適形較好，提高靶區劑量，減少靶區周圍正常組織照射體積有關，提示對于宮頸癌術后輔助放療患者，積極推薦采用F-IMRT技術，以提高治療增益比。

本研究結果提示F-IMRT在保證放療療效同時，可明顯降低放療不良反應的發生。余昌等〔19〕報道顯示IMRT可明顯降低消化道和膀胱反應及放射性腸炎的發生率，本研究劑量學對比中F-IMRT具有明顯保護正常組織優勢，F-IMRT放療患者消化道反應、膀胱反應、放射性膀胱炎、放射性腸炎發生率較3D-CRT放療患者低，但無統計學差異，分析原因可能與本研究納入樣本例數較少有關。本研究說明兩種放療技術遠期療效接近，均可控制腫瘤局部復發，用于宮頸癌術后輔助放療價值較高。

F-IMRT相比逆向調強放療(I-IMRT)可優化放療計劃流程，F-IMRT主要通過預設射野參數，射束優化生成DVH圖，如果PTV、OAR劑量、體積未達到要求需要調整或修改放療計劃時可只修改部分射野分布，即可滿足臨床要求，不影響其他野計算。而I-IMRT先設定PTV和OAR劑量體積參數，再由PTS計劃軟件計算各射野角度和劑量，調整通量修改放療計劃十分復雜。對于有經驗物理師，F-IMRT制定放療計劃更為簡單，即便是初學者積累一定經驗和技巧后可在2 h 內完成計劃制定，大大縮短計劃制定時間，提高工作效率。既往研究顯示，F-IMRT雖然在PTV均勻性和適形性方面不如I-IMRT，但可明顯降低機器損耗，縮短患者治療時間〔20〕。F-IMRT計劃軟件可在三維適形計劃軟件中實現，而I-IMRT計劃軟件價格昂貴，因此F-IMRT更適合地方醫院適用。

綜上，F-IMRT和3D-CRT均是宮頸癌術后放療的有效方式，具有相似的近遠期療效，但F-IMRT劑量分布科學、適形性更好，可有效提高靶區放療劑量和減少靶區周圍正常組織照射量，減輕放療相關不良反應發生率。本研究局限之處在于樣本例數過少，可能導致統計學偏倚及研究結果的可靠性，在以后研究中應繼續擴大樣本例數，并開展多中心、隨機對照研究來進一步證實結論的真實性。