親水涂層導尿管產品審評要點分析

何澤文 蔡丹丹 廣東省藥品監督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）

內容提要： 文章對親水涂層導尿管產品進行了簡單介紹，分析了該產品在技術審評過程中應關注的要點。

導尿管是一種主要用于為排尿障礙患者排出尿液，可排空膀胱及沖洗膀胱的醫療器械。其常見材質主要有天然橡膠、硅橡膠、聚氨酯及聚氯乙烯等，根據腔道數量可分為單腔、雙腔和三腔，普遍應用于臨床各科室。根據國家藥品監督管理局醫療器械不良事件信息通報，導尿管在臨床使用過程中發生球囊破裂的材質主要為天然膠乳，主要原因是未按照說明書要求使用了石油基潤滑劑，如液體石蠟、凡士林等[1]。石油基質潤滑劑對天然膠乳具有溶脹作用。在石油基質潤滑劑的作用下，導尿管球囊膨大以后會增加球囊薄壁破裂的風險。為規范臨床使用，降低導尿管產品安全性風險，指導醫務人員合理用械，國家藥品監督管理局發布公告，要求在產品說明書和最小使用單元的外包裝均標注導尿管材質、警示信息和使用說明，警示乳膠導尿管不可使用的石油基潤滑液名稱，并明確標示可使用的潤滑劑名稱[2]。近年來，行業內生產企業根據臨床需求，為減少患者在置管過程中的疼痛感，降低導尿管球囊破裂的風險，防止操作者誤用其他潤滑劑，在導尿管表面涂敷親水涂層，并在最小使用單元的包裝內配備無菌水包，直接利用無菌水與親水涂層作用，增加導尿管潤滑性，減少使用其他潤滑劑，方便臨床醫生操作。

1.導尿管產品簡介

親水涂層導尿管（以下簡稱，導尿管）一般由管身、側孔、排泄接口、球囊、單向閥、親水涂層和水包組成，根據產品特性可帶有沖洗接口、導尿管塞和助插內芯等，采用無菌形式提供。親水涂層的潤滑特性，可方便導尿管順利置入患者膀胱。尿液在膀胱的壓力下通過導尿管排出體外。帶有球囊的導尿管，可采用注射器注入生理鹽水，其球囊會膨脹，當膨脹到一定程度后，能留置在膀胱腔內，起到固定作用。

在臨床使用時，首先通過擠壓包裝內的水包激活導尿管管身表面親水涂層，將潤滑后的導尿管小心插入膀胱（此時有尿液排出），然后再插入一定距離以確保球囊部分完全進入膀胱內部。握住單向閥，用不帶針頭并裝有生理鹽水溶液的注射器插入單向閥內，按照產品標稱球囊容量注入額定溶液，使球囊膨脹固定在膀胱內。之后緩慢地拔出注射器，此時單向閥自動關閉，保持球囊膨脹。取出導管時，可用不帶針頭的空注射器插入單向閥內，抽吸球囊內的溶液，當注射器中溶液的容量與產品標稱球囊容量接近時即可緩慢地拔出導尿管。截止2021年10月31日，經查詢國家藥品監督管理局醫療器械數據庫，發現導尿管產品（含不帶涂層的）已獲準境內醫療器械注冊證約200張，生產企業遍布全國各大主要省份，而已獲準境外醫療器械注冊證只有13張。其中廣東省獲批導尿管產品注冊證數量為26張。從上述數據可以看出，該產品獲批注冊證數量較多，以國內生產企業為主，側面反映該產品工藝技術成熟穩定，市場競爭充分。

2.導尿管產品審評要點分析

2.1 產品管理類別及分類編碼

根據新版《醫療器械分類目錄》[3]描述，常規導尿管用于將患者膀胱中的尿液經尿道向體外導出，不含藥物、銀鹽或抗菌成分涂層，應按Ⅱ類醫療器械管理，分類編碼為14-05-03。若含有上述成分應按Ⅲ類醫療器械管理。對于含有親水涂層的導尿管，主要關注親水涂層的成分，明確涂層是否含有藥物、銀鹽或抗菌成分。按Ⅱ類醫療器械管理導尿管常見親水涂層有聚乙烯吡咯烷酮等。對于不常見的親水涂層，必要時，需要提供產品分類界定申請告知書。

2.2 原材料控制

導尿管原材料的穩定性及一致性對產品的質量控制起到關鍵作用。生產企業應當按照《醫療器械生產質量管理規范》[4]的要求，建立健全與導尿管產品相適應的質量管理體系并保證其有效運行。對于核心原材料應結合《醫療器械生產企業供應商審核指南》[5]要求加強供應商審核。在注冊核查過程中，應重點關注核心原材料（如：乳膠、硅橡膠、聚氯乙烯、涂層成分等）供應商資質證明文件、原材料級別、質量控制標準、原材料分級管理類別及來料檢驗要求等。若采購的零部件未經過清洗（如：導管、氣囊等），應關注供應商生產該零部件的潔凈環境要求，至少不得低于三十萬級別的生產潔凈環境。在注冊申報綜述資料中，對于主要原材料的描述不僅限于各部件名稱、材質、分子量大小、級別、符合的標準及生產商名稱等信息。必要時，提供采購協議、供應商的資質證明文件或親水涂層成分生物學試驗報告等資料。

2.3 生物相容性評價

醫療器械生物學評價應當按GB/T 16886.1給出的系統方法框架圖開展，簡要分析導尿管產品預期與人體的接觸部位及接觸時間，并結合GB/T 16886.1附錄A（資料性附錄）評估導尿管需要開展的生物學評價試驗項目。生物相容性評價報告可參考《關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械[2007]345號）[6]等資料進行編寫。根據導尿管產品臨床使用情況，按人體接觸性質分類，其預期與無損傷黏膜接觸，屬于表面器械；按接觸時間分類，其預期接觸時間不超過30d，屬于長期接觸。因此，參考GB/T 16886.1附錄A（資料性附錄），若開展生物學評價試驗，需要考慮的評價項目應包括細胞毒性試驗、遲發性超敏反應試驗及黏膜刺激反應試驗。

2.4 產品技術要求

產品技術要求應按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》[7]要求進行編寫。產品技術要求主要包括醫療器械成品的可客觀判定的功能性、安全性指標以及檢驗方法。生產企業應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。性能指標要求建議參考行業強制性標準YY0325并結合產品具體實際情況考慮，包括但不限于以下內容：①物理性能：外觀、外徑、球囊容積、長度、水包體積、球囊可靠性、強度、耐彎曲性、連接分離力、流量、耐腐蝕性、潤滑性能等。②化學性能：根據不同材料的特性，應對產品材料的化學性能提出相應要求，如：酸堿度、重金屬等。若導尿管管身采用環氧乙烷滅菌，應制定環氧乙烷殘留量控制指標（不得＞10μg/g）。③生物性能：導尿管產品一般采用無菌形式進行提供，應參考《中華人民共和國藥典》[8]2020年版制定檢驗方法。若水包采用輻照滅菌，應單獨明確其滅菌方式及無菌要求。④其他宣稱功能：對于沖洗型導尿管，應考慮導尿管塞與沖洗接口的匹配性能；對于兒童型導尿管含有助插內芯，應制定助插內芯相應性能要求。

2.5 臨床評價

醫療器械臨床評價是采用科學合理的方法對臨床數據進行評價、分析，以確認醫療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續進行的活動。臨床評價需持續開展，貫穿醫療器械全生命周期。根據國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告（2021年第73號）[9]及國家藥監局關于發布免于臨床評價醫療器械目錄的通告（2021年第71號）[10]的要求，導尿管產品免于臨床評價，可按照列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則要求提供對比說明，證明申報產品與《目錄》所述的產品具有基本等同性。在產品注冊審評過程中，應關注導尿管產品與已獲準境內注冊對比產品的差異，如：涂層成分、結構組成（腔道數量、是否帶球囊、沖洗腔導管塞、助插內芯等）、材質、性能要求及使用方法等。若有差異，應提交差異部分對產品安全有效性影響的研究資料。兩者的差異不應引起不同的安全有效性問題，即導尿管產品未出現對比產品不存在的且可能引發重大風險和/或引起顯著影響有效性的問題。

2.6 生產制造工藝

產品生產工藝流程圖應當明確關鍵工藝和特殊工藝，并說明上述工藝質量控制風險點。關鍵工序和特殊工序應當提供各工序參數，如：浸提、硫化、擠出、涂層固化、滅菌等。委外滅菌（如：輻照滅菌）的應當提供供應商信息及其資質文件證明材料。注冊審評過程中應關注各生產工序生產潔凈級別，一般要求末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理的零部件加工生產區域應當不低于三十萬級潔凈級別。對于含有無菌水包導尿管，應關注水包的包裝方式及滅菌方式，宜采用鋁箔膜包裝成型后經輻照預滅菌。如涉及浸提、粘接、煉膠、擠出、涂層固化等工序，需明確上述工藝中所使用加工助劑的數量或重量及對雜質的控制情況（如：交聯劑殘留單體、小分子殘留物等），并提供相應研究資料，如：親水涂層與導尿管黏附牢固度性研究資料。

2.7 其他關注點

應根據《醫療器械說明書和標簽管理規定》[11]要求審查產品說明書的符合性，重點關注導尿管產品名稱、適用范圍、型號規格、使用說明、材質、潤滑劑警示信息、滅菌方式及留置時間的描述。需要在產品說明書和標簽中標注導尿管材質、警示信息和使用說明，警示乳膠導尿管不可使用的石油基潤滑液名稱，并明確標示可使用的潤滑劑名稱。

若導尿管親水涂層成分比較新穎，未見同類產品上市銷售，建議考慮提供導尿管在患者留置宣稱規定時間后的臨床研究資料，研究內容不僅限于留置宣稱規定時間后前段尿液的常規檢查、置管過程中患者的疼痛感、尿道損傷率、尿管感染、護理操作置管成功率、插管及拔管的輕易程度等。

3.小結

導尿管產品已有醫藥行業標準，國內上市獲批注冊證較多，但是近幾年出現了一些新的技術工藝，如：親水涂層、球囊變薄、傘型結構等，需要相關部門及人員及時關注行業動態發展。本文是作者在注冊審評過程中對導尿管產品審評要點進行歸納總結，僅代表作者的看法和意見，希望從事醫療器械審評工作的同行以及行業內的專家提出寶貴意見，以促進產品注冊技術審評工作能力的提升，確?？茖W全面審評該產品的安全有效性。