急性心肌梗死患者溶栓后早期PCI的臨床療效及血清NGF、COX-2水平變化

劉學森，丁水印，李新春，王佩佩

對于急性心肌梗死患者，經皮冠狀動脈介入術（PCI）是開通閉塞血管最有效的方法之一[1]。很多二級以下醫院不具備完成急診PCI的能力，院前溶栓簡單易行，且具備時間優勢，因此在我國目前醫療資源不均衡的大環境下，溶栓后行PCI逐漸成為臨床上重要的治療手段[2]。但由于缺乏足夠的循證醫學證據支持，其治療效果和安全性一度受到質疑。本文從血清相關因子變化角度為溶栓后PCI提供一定的理論支持。神經生長因子（NGF）和環氧化酶-2（COX-2）都是與心肌缺血缺氧密切相關的體液調節因子，并且可影響交感神經重構[3]。為此，本研究對比觀察了溶栓保守治療后行PCI或直接PCI（pPCI）對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的臨床效果及其治療前后血清NGF、COX-2水平變化進行了觀察。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組收集2018年1月-2019年12月期間于駐馬店中心醫院接診的STEMI患者154例進行前瞻性研究，其中男性78例，女性76例，年齡為22～86（65.51±15.67）歲。納入標準：初發STEMI患者，且符合《2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]關于STEMI的診斷標準；具有急診再灌注指征，符合溶栓或pPCI適應癥；入院后根據Killip心功能分級≥Ⅱ級患者；發病后至首次醫療接觸≤12 h。排除標準：既往有溶栓治療史、支架植入術者；既往有腦出血史、腦部創傷史、缺血性腦卒中、心源性休克、中重度肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、血液系統疾病者；近三個月內有手術史者。根據患者實際情況確定治療方案，將患者分為溶栓后早期PCI組（70例）和pPCI組（84例）。本研究已通過我院醫學倫理委員會的批準，且與患者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者確診時第一時間給予阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業有限公司，國藥準字H20065051）負荷劑量300 mg和硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20000542）負荷劑量300 mg，嚼服。吸氧，并持續心電圖監測。pPCI組：患者完成常規檢查和經橈動脈冠狀動脈造影（CAG）后，對梗死相關動脈（IRA）行球囊擴張術、支架置入術，以梗死相關動脈血流恢復至TIMI3級定義為血管開通。PCI過程中應用常規劑量肝素，維持活化凝血時間（ACT）在250～300 s之間。溶栓后早期PCI組：患者首先靜脈推注低分子量肝素60～80 U/kg，溶栓后以12U/（kg·h）速度靜脈滴注維持至少48 h，監測活化部分凝血活酶時間（APTT）不超過參考閾值（50～75 s）的1.5～2.0倍。給予重組人尿激酶原（rhPro-UK）（普佑克，上海天士力藥業有限公司，國藥準字國藥準字S20110003）進行全劑量規范治療。若90 min內患者胸痛基本緩解，抬高最明顯的導聯ST段回落≥50%，出現再灌注心律失常，肌鈣蛋白（cTnI）峰值提前至發病12 h內，肌酸激酶同工酶（CKMB）酶峰提前到14 h內，則定義為血管再通[5]。對于90 min內臨床溶栓再通失敗者進行補救PCI，溶栓成功者于12 h內進行CAG檢查，對IRA血流未達到TIMI3級或達到TIMI3級但狹窄＞75%者行PCI。

1.2.2 觀察指標收集所有入組患者的一般病例資料，包括年齡、性別、體重指數、吸煙史、高血壓史、治療前心率、血壓、心肌梗死部位、Killip心功能分級、院內用藥史、發作至首次醫療接觸時間等。記錄兩組患者PCI情況，由我院介入科專業醫師評定PCI前后IRA的TIMI血流分級，TIMI血流計幀數（TFC）以及TIMI心肌灌注分級（TMPG），參考Gibson等[6]方法將左前降支的TIMI血流幀數除以1.7即為校正TIMI血流計幀數（CTFC）。入院時、PCI前（溶栓后早期PCI組患者溶栓后）、血管開通后每2 h抽取患者肘靜脈血，酶聯免疫雙抗體夾心法化驗CK-MB、cTnI、NGF和COX-2，并記錄PCI后峰值，CKMB和cTnI試劑盒購自上海廣銳生物科技有限公司，NGF和COX-2試劑盒購自武漢博士德公司。PCI后7 d，復查18導聯心電圖和心臟彩超，統計左室舒張末期內徑（LVEDd）和左室射血分數（LVEF）。

1.2.3 院內出血并發癥情況記錄患者住院期間死亡情況，并統計患者院內出血并發癥，采用TIMI出血分級標準，大出血包括顱內出血或臨床可見出血（包括影像學），伴血紅蛋白下降超過5 g/dl或壓積較基線下降＞12%。輕度出血包括肉眼可見的自發血尿、嘔血、咳血等，血紅蛋白下降＜3 g/dl。

1.3 統計學處理所有數據均采用SPSS 17.0統計學軟件分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，采用重復測量的方差分析和t檢驗；計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關關系采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較pPCI組和溶栓后早期PCI組患者基線臨床資料和院內用藥情況比較均無統計學差異（P均＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者介入手術相關參數以及治療結局比較pPCI組患者和溶栓后早期PCI組患者支架植入數目、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班使用率、血管病變支數、IRA分布、PCI后TIMI2～3級患者比例以及PCI中、PCI后無復流/慢復流比例比較，差異無統計學意義（P均＞0.05）。溶栓后早期PCI組患者有血栓征象的比例、PCI前已經達到TIMI2～3級者的比例、PCI后TMPG3級者比例均高于pPCI組，同時PCI后CTFC幀數亦低于pPCI組，差異有統計學意義（P均＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者基線臨床資料和院內用藥情況比較

2.3 兩組患者PCI后CK-MB、cTnI、NGF、COX-2峰值比較入院時，pPCI組和溶栓后早期PCI組患者血清NGF、COX-2、CK-MB、cTnI水平比較，差異無統計學意義（P均＞0.05）。對于pPCI組，患者PCI后NGF、COX-2、CKMB峰值高于PCI前，差異有統計學意義（P均＜0.05）。對于溶栓后早期PCI組，患者經溶栓后（即PCI前），血清NGF、COX-2、CK-MB、cTnI水平較入院時顯著降低，而PCI術后NGF、COX-2、CK-MB峰值則高于PCI前，同時PCI后NGF、COX-2、CK-MB峰值也低于pPCI組，差異有統計學意義（P均＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者入院時和PCI后7 d心功能比較入院時以及PCI后7 d，pPCI組和溶栓后早期PCI組患者LVEF和LVEDd比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。但是溶栓后早期PCI組患者PCI后7 d和入院時LVEF差值和LVEDd差值均高于pPCI組，差異有統計學意義（P均＜0.05）（表4）。

表2 兩組患者介入手術相關參數以及治療結局比較

表3 兩組患者PCI術后CK-MB、cTnI、NGF、COX-2峰值比較

2.5 PCI后血清NGF、COX-2峰值和心功能指標的關系經Pearson相關性分析，PCI后NGF和COX-2峰值呈正相關性，而且兩者分別與CK-MB峰值、cTnI峰值、術后7 d與術前的LVEDd差值呈正相關性，而與術后7 d與術前的LVEF差值則呈負相關性（P均＜0.05）（表5）。

2.6 住院期間出血并發癥比較溶栓后早期PCI組有1例患者因心源性休克死亡，9例患者出現TIMI輕度出血；pPCI組有3例患者死亡（包括2例心源性休克和1例因心肌梗死面積廣泛而死于心臟破裂），6例患者出現TIMI輕度出血。兩組患者住院期間死亡率和出血并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

對于STEMI患者，盡快開通梗死相關血管，恢復缺血心肌的血流灌注一直是救治的核心原則。其中PCI和溶栓是目前STEMI患者再灌注治療的主要手段。近些年，隨著我國介入技術的進步、器械的發展，國內pPCI手術量明顯增加；尤其是規范化胸痛中心模式的建立，大大縮短了STEMI患者就診-球囊擴張時間[7]，提高了pPCI的救治率。北京市心血管介入質量控制與改進中心專家委員會對2009～2018年北京地區54家醫院的pPCI手術量以及患者院內死亡率進行了詳細統計，10年間共完成PCI473 512例，其中pPCI完成率占12.90%，死亡率為2.21%，pPCI完成率遠低于歐美發達國家[8]。這主要與我國人口分布和醫療水平發展不均衡有關。由于我國縣級基層醫院的工作條件及其醫護人員的臨床經驗和應急能力等尚存在一定不足，當患者在最佳治療時間窗內無法完成pPCI時，溶栓可考慮作為第一選擇[9]。即使對于像我院一樣三級甲等綜合醫院，擁有足夠實施pPCI的能力和多年的救治經驗，但院前溶栓治療仍然不可忽略。

靜脈溶栓不僅簡單易行，且具有時間優勢，可為PCI爭取時間，雖然眾多指南均推薦成功溶栓后3～24 h可行PCI[10]，但是由于靜脈溶栓開通率低、出血風險高、高齡人群應用受限且無法改變罪犯血管固有的病理特點等不足，因此溶栓聯合早期PCI方案一直存有爭議。尤其是對于溶栓后PCI的時機尚未達成統一意見，但是很多學者均證實靜脈溶栓后早期PCI可使患者臨床獲益優于、或不劣于pPCI[11]。在本研究中，收集了154例STEMI患者，其中70例接受院前或院內rhPro-UK靜脈溶栓后行早期PCI，另84例接受pPCI。根據指南推薦，門-球囊擴張時間應控制在90 min以內，且是影響pPCI結局的重要因素。但是在實際臨床上，我國STEMI患者門-球囊擴張時間的達標率較低[12]，本研究中pPCI組患者門-球囊擴張時間為（94.67±32.85）min，多數患者超過90 min。因此，相較于pPCI，溶栓治療快速、簡便，而且隨著第三代特異性纖維酶原激活劑-rhPro-UK的臨床應用，血管再通率顯著提高。在本研究中，溶栓后IRA開通率為72.86%，對于溶栓失敗者及時進行補救性PCI，最終溶栓后早期PCI組患者和pPCI組患者血管再通率分別為98.57%和97.62%，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者入院時和PCI術后7 d LVEDd值和LVEF值比較

表5 PCI術后血清NGF、COX-2峰值和心功能指標的關系

另外交感神經重構與STEMI患者的治療結局也密切相關。NGF和COX-2都是促進交感神經芽生及再分布的因子之一，具有頓抑心肌細胞生存的作用[13]。楊棟等[14]通過建立CRP刺激人冠狀動脈內皮細胞炎癥模型，推斷激活COX-2表達，可能是誘發急性心肌梗死患者行pPCI后無復流現象發生的重要機制之一。在本研究中，溶栓后早期PCI組患者PCI后TMPG3級者比例均高于pPCI組，同時CTFC幀數以及NGF、COX-2、CKMB峰值亦低于pPCI組。劉肖等[15]通過對392例行PCI的STEMI患者臨床資料進行回顧性分析，證實TMPG、CTFC、CK-MB峰值均為影響STEMI患者預后的獨立影響事件。在本研究中，我們也發現，PCI后NGF和COX-2峰值與CK-MB呈正相關性，而且與患者PCI后短期心功能改善情況有關。說明溶栓后早期PCI組患者隨著血運開通心肌再灌注，雖然短期內心功能改善與pPCI組患者無統計學差異，但是CTFC幀數以及NGF、COX-2、CK-MB峰值均較低，這也間接證實了聯合治療的有效性。但是是否可將NGF、COX-2等因子納入預測模型需通過大量循證醫學證據支持，但本研究仍為溶栓后早期PCI模式的建立和應用提供了新的研究思路。

綜上所述，STEMI患者采用靜脈注射rhPro-UK溶栓后早期PCI治療可在短時間內改善患者的心功能，院內出血事件發生率較低，而且PCI后CTFC幀數以及血清NGF、COX-2、CK-MB峰值均低于pPCI組患者，為溶栓后早期PCI方案的臨床推廣提供了實驗證據支持。