依洛尤單抗在冠心病患者中應用現狀及其療效單中心結果分析

南楠，李相儒，左惠娟，宋現濤

自上世紀60年代弗明翰心臟研究[1]發現血清膽固醇是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑摹拔ｋU因素”后，大量研究表明，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是促進動脈粥樣硬化發生發展的重要因素[2,3]。LDL-C水平與動脈粥樣硬化性心血管疾病風險之間有直接關系[4]，因此有人提出了一項簡單的建議：LDL-C水平越低越好。越來越多研究表明，降低LDL-C水平的治療方案所產生的絕對獲益隨著心血管疾病風險的增加而增加[5]，而且事件的減少程度與LDL-C的降低程度成正比[6]，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件降低21%[3]。目前在心血管疾病患者的血脂管理中，他汀類藥物仍是基石[7,8]，但對部分患者療效欠佳[9]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的出現則為心血管病患者的降脂治療提供了新的方案[10]。

依洛尤單抗作為PCSK9抑制劑雖然已經在國內上市并被批準用于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的治療，但是目前對于依洛尤單抗在中國冠心病患者中的使用情況及其降低LDL-C效果仍缺乏相關的研究。2019年ESC指南[11]推薦LDL-C目標值為1.4 mmol/L且LDL-C降幅達到50%，對于最大耐受劑量他汀聯合依折麥布不達標者加用PCSK9抑制劑（I-A類推薦），2018年ACC-AHA推薦極高風險ASCVD患者二級預防最大耐受劑量他汀聯合依折麥布LDL-C仍未達標（1.8 mmol/L）推薦加用PCSK抑制劑（I-B類推薦）[12]，2020中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組編寫的《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》[13]對于最大耐受劑量他汀類藥物治療4～6周LDL-C仍不達標的超高危ASCVD患者，他汀聯合依折麥布治療預計仍不能達標，建議他汀聯合PCSK9抑制劑。針對歐美指南的推薦和中國人群降脂治療的特殊性，我們對目前依洛尤單抗在中國ASCVD患者二級預防中應用適應癥及其有效性、安全性進行現況分析。

本研究分析了就診于首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科一病房并使用依洛尤單抗的患者，分析患者特征及其使用前后LDL-C水平的變化情況，旨在為依洛尤單抗在心血管病患者中的適應癥進一步應用提供有效性、安全性方面的證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年3月至2020年6月于首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科一病房就診，冠狀動脈（冠脈）造影確診為冠心病，應用依洛尤單抗治療的患者75例。納入標準：①患者愿意接受依洛尤單抗治療；②極高風險的ASCVD患者；③非極高風險的ASCVD患者，至少滿足以下一項條件：1）他汀單藥或聯合依折麥布治療至少1個月，LDL-C＞1.8 mmol/L；2）他汀不耐受；3）冠脈造影提示有以下至少一項病變者：A前降支、回旋支、右冠三支狹窄50%以上伴或不伴有左主干或橋血管狹窄；B支架內再狹窄；4）左主干、前降支、回旋支或右冠至少一支狹窄50%以上藥物治療。排除標準：①在入院前已開始使用PCSK9抑制劑或采用脂蛋白單采等新技術進行降脂治療；②NYHA心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級，或最近一次超聲心動圖提示左心室射血分數＜30%；③未控制的高血壓（隨訪時收縮壓＞180 mmHg和/或舒張壓＞110 mmg；④有出血性卒中病史；⑤器官移植患者；

1.2 信息收集通過面對面詢問和醫院電子病歷系統相結合的方式進行收集患者基本信息、心血管病危險因素、臨床資料（病史、化驗、造影結果及介入治療、降脂治療）；通過門診復診以及電話隨訪方式獲得患者應用依洛尤單抗1個月及3個月的隨訪信息。

1.3 主要變量的定義極高風險ASCVD（ASCVD）患者定義為有過多個嚴重ASCVD事件史或1個嚴重ASCVD事件史合并多個高風險因素的患者。嚴重ASCVD事件包括：12個月內的急性冠脈綜合征（ACS），12個月以上的陳舊性心肌梗死病史，缺血性卒中病史，有癥狀的外周動脈疾病。既往心血管事件定義為非致死性心肌梗死、缺血性卒中、因不穩定型心絞痛住院或冠脈血運重建。早發冠心病家族史定義為一級親屬中發病年齡有男性＜55歲，女性＜65歲的ASCVD確診患者。高血壓患者定義為既往診斷過高血壓病或院前正在服用降壓藥，或人院時收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg的患者。糖尿病定義為既往診斷過糖尿病或院前正在服用降糖藥，或糖化血紅蛋白濃度≥6.5%，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或出院時診斷為糖尿病的患者。高脂血癥病史定義為既往診斷過高脂血癥、正在服用降脂藥物或ASCVD血脂不達標的患者。慢性腎臟病定義為既往診斷為腎功能不全或入院時eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）。充血性心力衰竭（心衰）定義為患者既往診斷過心衰或院前正在接受抗心衰治療，或出院時診斷為心衰。多支血管病變定義為至少兩支主要心外膜冠狀動脈或其主要分支直徑＞2 mm狹窄超過50%以上和（或）左主干病變。他汀不耐受定義為無法耐受2種以上他汀類藥物（至少1種為起始劑量）或停用他汀后，他汀不耐受癥狀改善或消失，相關生化指標改善?，F在吸煙定義為在1個月治療期內仍吸煙?，F在飲酒定義為在1個月治療期內仍飲酒。非他汀類降膽固醇藥物包括依折麥布。

1.4 統計學分析本研究為現況分析。采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布的計量資料以M（Q25，Q75）表示，自身前后計量資料均值的比較采用配對樣本均數t檢驗或是兩相關樣本的非參數檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基線特征75例患者經冠脈造影證實為ASCVD，應用依洛尤單抗，年齡為（58.4±10.9）歲，其中青年（年齡＜45歲）8例（10.7%），中年（45歲≤年齡＜65歲）43例（57.3%），老年（年齡≥65歲）24例（32.0%）。在全部患者中，男性53例（70.7%），BMI為（26.66±3.89）kg/m2，其中正常體重（18.5≤BMI＜24）16例（21.3%），超重（24≤BMI＜28）37例（49.3%），肥胖（BMI≥28）22例（29.3%）。目前仍在吸煙的患者為21例（28.0%），仍在飲酒的患者19例（25.3%）。高血壓患者52例（69.3%），糖尿病患者37例（49.3%），高脂血癥病史患者58例（77.3%）。有早發冠心病家族史患者20例（26.7%），慢性腎臟病8例（10.7%），充血性心力衰竭3例（4.0%），表1。

2.2 依洛尤單抗應用人群LDL-C基線水平以及達標情況（表2）根據2018年ACC-AHA血脂管理指南[12]提出的針對極高風險ASCVD患者，以及2019年ESC/EAS血脂異常管理指南[11]提出的針對極高危ASCVD，在最大耐受劑量他汀聯合依折麥布LDL-C仍不達標（2018年指南以1.8 mmol/L為目標，2019年指南以1.4 mmol/L且降幅≥50%為目標），均推薦使用PCSK9抑制劑進行治療。在應用依洛尤單抗1個月前后，患者的LDL-C水平分別為（2.76±0.91）mmol/L和（0.91±0.48）mmol/L，LDL-C的絕對值降低了（1.84±0.91）mmol/L，平均降幅達到了64.3%，LDL-C＜1.8 mmol/L的患者58例（93.5%），LDL-C＜1.4 mmol/L的患者51例（82.3%），LDL-C降幅超過50%的患者51例（82.3%），LDL-C＜1.4 mmol/L且降幅＞50%患者有46例（74.2%）。

表1 依洛尤單抗治療前患者的基線信息（）

表1 依洛尤單抗治療前患者的基線信息（）

注：BMI：身體質量指數；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；PCI：經皮冠狀動脈介入治療；CABG：冠狀動脈旁路移植術；ACS：急性冠脈綜合征

2.3 依洛尤單抗應用人群既往心血管事件情況FOURIER研究表明[14]，相比單支血管病變、1次心肌梗死、以及1次心血管事件而言，對于多支血管病變、24個月內的心肌梗死以及多次心血管事件的患者，依洛尤單抗能有效降低患者心血管事件的再次發生。在本研究中（表3），極高風險ASCVD患者62例（82.7%），近期心肌梗死、多支血管病變或是多次心血管事件而啟用依洛尤單抗治療的患者分別是15例（20.0%）、60例（80.0%）以及41例（54.7%）。入院前既往行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者38例（50.7%），既往行冠狀動脈旁路移植術（CABG）患者8例（10.7%），急性心肌梗死病史12例（16.0%），外周血管病3例（4.0%），缺血性卒中病史6例（8.0%）。本次入院診斷為ACS的患者59例（78.7%），住院期間接受血運重建的患者65例（86.7%），表1。

2.4 依洛尤單抗應用前后LDL-C等生化指標變化在本研究中，他汀單藥或聯合依折麥布治療后LDL-C水平仍在1.4 mmol/L以上的患者62例（82.7%），仍在1.8 mmol/L以上的患者58例（77.3%）。在患者應用依洛尤單抗1個月及3個月后，對患者進行隨訪。有62例患者應用依洛尤單抗1個月后在規定時間內進行了血脂等相關復查，18例患者應用了3個月依洛尤單抗并進行了復查。相比依洛尤單抗應用前，應用后1個月血脂水平發生了明顯變化（表4，圖1）。LDL-C顯著降低[從（2.76±0.91）mmol/L降至（0.91±0.48）mmol/L，P＜0.01]，降幅達64.3%。心血管剩余風險標志物-脂蛋白a也有所降低（從（0.46±0.54）g/L降至（0.34±0.43）g/L，P＜0.05），降幅達34.3%。此外三酰甘油、總膽固醇均有顯著降低（P＜0.01）。而用藥前后的高密度脂蛋白膽固醇、高敏C-反應蛋白的差異無統計學意義?；颊邞靡缆逵葐慰?個月，和1個月時比較，血脂各項指標間的差異無統計學意義。

表2 應用依洛尤單抗治療1個月后LDL-C水平及達標情況（）

表2 應用依洛尤單抗治療1個月后LDL-C水平及達標情況（）

表3 依洛尤單抗患者應用人群特征分布

表4 患者應用依洛尤單抗1個月、3個月前后實驗室檢查結果變化情況（）

表4 患者應用依洛尤單抗1個月、3個月前后實驗室檢查結果變化情況（）

注：平均降幅為應用依洛尤單抗1個月后各項指標平均降低幅度，負號表示升高；與應用依洛尤單抗前相比，aP＜0.05；與應用依洛尤單抗1個月后相比，bP＞0.05；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；LP（a）：脂蛋白a；hs-CRP：高敏C反應蛋白；應用依洛尤單抗前、應用依洛尤單抗后的hsCRP以及應用依洛尤單抗3個月后的LP（a）不符合正態分布

2.5 比較不同患者的用藥方案（表5）我們研究對象中無單獨應用依洛尤單抗治療者，均為聯合治療，其中他汀聯合依洛尤單抗治療患者18例（24.0%），他汀聯合依折麥布及依洛尤單抗治療患者52例（69.3%），依洛尤單抗聯合依折麥布治療患者5例（6.7%）。他汀聯合依洛尤單抗和他汀聯合依折麥布及依洛尤單抗兩種降脂治療方案，降低LDL-C的絕對值分別為：（1.71±1.04）mmol/L和（2.00±0.81）mmol/L，降幅分別達到60.0%和69.8%，兩種降脂方案間差異無統計學意義。

2.6 短期應用依洛尤單抗的安全性對應用依洛尤單抗1個月及3個月后進行電話及門診復診的形式隨訪，未觀察到有患者出現新發糖尿病，神經認知功能障礙等不良反應，比較患者應用依洛尤單抗1個月前后的化驗指標（表6），谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、肌酸激酶的差異無統計學意義，空腹葡萄糖輕度升高，但差異無統計學意義。

3 討論

本觀察性研究報告了依洛尤單抗在中國ASCVD患者中的實際應用情況及其降脂效果，75例冠脈造影確診的ASCVD患者應用依洛尤單抗現況分析顯示，62例應用1個月，LDL-C水平從平均2.76 mmol/L降至0.91 mmol/L，平均降幅64.3%。以LDL-C 1.8 mmol/L、1.4 mmol/L為目標值達標率分別為93.5%和82.3%，降幅≥50%達標率為82.3%，LDL-C＜1.4 mmol/L且降幅≥50%達標率為74.2%。應用的人群中，極高風險ASCVD患者62例（82.7%），近期心肌梗死、多支血管病變或是多次心血管事件而啟用依洛尤單抗治療的患者分別是15例（20.0%）、60例（80.0%）以及41例（54.7%）。他汀不耐受者4例（5.3%）。依洛尤單抗應用期間未發現肝功能損傷、肌酸激酶升高、新發糖尿病以及認知功能障礙等不良反應。

表5 聯合依洛尤單抗不同降脂治療方案對LDL-C的影響（）

表5 聯合依洛尤單抗不同降脂治療方案對LDL-C的影響（）

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

圖1 患者應用依洛尤單抗1個月及3個月后血脂變化情況示意圖

表6 應用依洛尤單抗前后1個月安全性評估（）

表6 應用依洛尤單抗前后1個月安全性評估（）

注：ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；CK：肌酸激酶；GLU：空腹血糖；ALT及AST不符合正態分布

FOURIER研究表明[15]，經過48周的治療，依洛尤單抗能將LDL-C水平從平均2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，降低幅度約為59%，同時LP（a）水平降幅為26.9%。在本研究中，經過1個月的依洛尤單抗治療，LDL-C水平從平均2.76 mmol/L降至0.91 mmol/L，平均降幅約為64.3%。LP（a）也從（0.46±0.54）g/L 降至（0.34±0.43）g/L，平均降幅為34.3%。兩者結果相一致，可見依洛尤單抗能夠有效降低LDL-C水平及LP（a）水平，且患者的TG、TC較前有所降低，與FOURIER研究結果相一致，說明依洛尤單抗的降脂效果是肯定的。但在FOURIER研究中，與基線比較，依洛尤單抗組患者HDL-C水平升高了8.9%。本研究中，使用依洛尤單抗前后，該指標無明顯變化，可能是與本研究樣本量較小，且觀察時間較短有關。2019年ESC的血脂管理指南[11]指出，他汀基礎上聯合PCSK9抑制劑，LDL-C可進一步降低60%，與本研究結果一致。本研究中，在他汀基礎上聯合依洛尤單抗，LDL-C的平均降幅為60.0%。他汀基礎上聯合依折麥布與PCSK9抑制劑，LDL-C可進一步降低75%，我們的研究中略低，相應策略的降幅為69.8%?？梢娫谡鎸嵤澜缰?，依折麥布在應用依洛尤單抗的情況下仍有降低LDL-C的作用，但降幅有所減弱。

在2018年ACC-AHA血脂管理指南[12]中，定義了極高風險ASCVD患者，并將該人群的LDL-C目標值定為1.8 mmol/L或降幅≥50%，而在2019年ESC的指南中[11]，對于ASCVD患者二級預防，要求進一步降至1.4 mmol/L以下且降幅≥50%，對于高強度他汀聯合依折麥布LDL-C不能達到目標值的患者則推薦加用PCSK9抑制劑（I級證據A類推薦）。2020 CSC超高危專家共識[13]提出，對于超高危的ASCVD患者，建議將LDL-C的絕對值降至1.4 mmol/L以下且降幅≥50%。在用藥上，如果預計他汀聯合依折麥布不能使患者的血脂達標，可以直接他汀聯合PCSK9抑制劑治療。在本研究中，使用依洛尤單抗治療的患者，他汀單藥或聯合依折麥布治療后LDL-C達標率僅為17.3%（以1.4 mmol/L為目標值）和22.7%（以1.8 mmol/L為目標值）。既往的相關研究表明[15-17]，這類人群能夠從依洛尤單抗的治療中獲得良好的降脂效果。在應用依洛尤單抗降脂治療后，LDL-C達標率上升至82.3%（以1.4 mmol/L為目標值）和93.5%（以1.8 mmol/L為目標值）LDL-C降幅能夠達到50%者占82.3%，而LDL-C＜1.4 mmol/L且降幅≥50%雙達標的占74.2%，說明依洛尤單抗能夠使絕大多數患者的LDL-C水平達到指南推薦的水平。4例患者使用依洛尤單抗1個月后，LDL-C仍＞1.8 mmol/L，1例雖LDL-C＞1.8 mmol/L，但LDL-C從3.97 mmol/L降至2.10 mmol/L，LDL-C降幅47%，可能與患者用藥時間尚短有關，2例患者經過依洛尤單抗聯合依折麥布治療后，LDL-C不降反升，可能是依洛尤單抗不起效，1例雖1個月時未達標，但應用依洛尤單抗3個月后，LDL-C降至0.58 mmol/L，說明依洛尤單抗長期應用的有效性。與應用依洛尤單抗1個月后相比較，應用3個月后的血脂情況未見明顯變化，可見其降低LDL-C的穩定性。

在2018年ACC-AHA血脂管理指南[12]中，將發生過≥2次嚴重的ASCVD事件或發生過1次嚴重的ASCVD事件合并≥2個高風險因素的患者定義為極高風險ASCVD患者，2020 CSC超高危專家共識[13]中，做出了中國人群超高危的ASCVD患者的定義，參照2018年極高風險的定義。在我們的研究中，82.7%的冠心病患者為極高風險ASCVD，占應用依洛尤單抗的絕大多數。FOURIER研究的亞組人群分析表明[14,18]，近期心肌梗死、多支血管病變以及多次心血管事件的患者，使用依洛尤單抗后，隨著LDL-C水平的降低，再次發生心血管事件明顯減少，而在本研究中，24個月內心肌梗死的患者15例（20.0%），多支病變的患者60例（80.0%），經歷過多次心血管事件的患者41例（54.7%），有望從中獲益。

對于依洛尤單抗的安全性，主要分為兩個方面，一是傳統他汀降低LDL-C的安全性問題，二是極低LDL-C的安全性問題。本研究中，未觀察到應用依洛尤單抗后肝酶升高、肌酸激酶升高或腎功能損害等情況。同時，也未觀察到依洛尤單抗對血糖的影響或對神經功能認知的影響，盡管血糖有輕度升高但無統計學意義。這與既往研究一致，依洛尤單抗對并不會對神經認知功能產生影響[19]，且對于血糖無明顯影響[20]。本研究雖在短期內未觀察到不良反應，但長期應用是否有不良反應有待進一步觀察。

本觀察性研究有一定的局限性。首先是樣本量較小，僅有75例，但研究成果可在一定程度上反應依洛尤單抗在患者中的使用情況及降脂效果。其次本研究觀察時間較短，僅觀察了患者使用依洛尤單抗1個月及3個月的有效性及安全性，對于依洛尤單抗的長期使用療效、降低心血管事件效果，以及不良反應，還有待進一步觀察。

4 結論

目前應用依洛尤單抗的患者主要以極高風險ASCVD為主，也作為他汀聯合依折麥布不達標的進階治療以及他汀不耐受的替代治療。應用依洛尤單抗后，患者的LDL-C平均降幅達64.3%，顯著提高LDL-C達標率，短期內應用依洛尤單抗是安全的。依洛尤單抗為極高風險ASCVD二級預防提供了有效又安全的選擇。