人工智能技術在眼前節疾病及近視診療中的應用

周奕文 綜述 楊燕寧 審校

武漢大學人民醫院眼科中心 430060

人工智能(artificial intelligence，AI)是計算機科學的一大分支，自1956年首次被提出以來，在數據挖掘、圖像識別、自然語言處理等方面發揮著很大作用。當前AI技術已廣泛用于物聯網、汽車工業、社交媒體等領域，并表現出穩健的性能，其在醫療行業也取得了極大進展[1]，AI可準確診斷并預測乳腺、消化道、皮膚等腫瘤患者的生存時間和疾病進展，對部分醫學圖像檢測效率和識別精度可達到甚至超越專業醫生水平[2-4]。臨床醫師對眼科疾病的診療需要借助于眼底照相、光相干斷層掃描、眼底血管造影等大量影像資料，因此將眼科診療與AI相結合可有效提高診斷效率，解決醫療資源不足等問題。AI的應用研究多聚焦于眼后節疾病，目前，AI在糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)診斷、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)篩查、青光眼多模態檢測等方面的研究已經逐步開展[5-7]。2018年4月，首個使用AI進行DR檢測的醫療設備IDx-DR經美國FDA批準進入臨床應用[5]，標志著AI在眼科領域的應用進入了新的階段。隨著AI研究的不斷深入，近年來眼前節疾病及視光學領域的AI研究也取得了一定進展。本文對近年來AI在眼前節疾病及視光學領域的應用研究和醫療實踐進展進行綜述，側重于AI在結膜病、角膜病、白內障、前房結構及近視診療方面的應用。

1 AI對眼科疾病診斷的研究概況

機器學習的特點是利用統計方法幫助計算機自主學習而省略明確的編程方法。隨著具有更高處理能力圖形處理單元的出現，深度學習成為現階段更有應用前景的機器學習技術。目前AI在眼科疾病領域的研究主要集中于基于機器學習的圖像識別及大數據分析，體現出疾病輔助診斷和疾病預測等主要功能。在眼前節疾病診療過程中可產生大量可供機器學習的影像資料，包括眼前節照相、角膜地形圖、活體共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy，IVCM)、眼前節光相干斷層掃描(anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT)檢查等。與AI在DR、ROP等眼后節疾病診斷中的應用相比，其在眼前節疾病和視光學領域中的研究時間較短，訓練數據集相對較小，公共數據集少，仍處于初期階段，但其研究前景廣闊。

2 AI在眼前節疾病及近視診療中的應用

AI在眼前節照相、角膜地形圖、IVCM、AS-OCT等圖像識別中的研究取得了突破性進展，并在預測近視度數變化、預警高度近視高危人群、角膜塑形鏡驗配及角膜屈光術式推薦等方面有較好的表現。

2.1 翼狀胬肉的輔助診斷

翼狀胬肉是一種由纖維血管組織侵犯角膜區域引起的結膜變性疾病，可引起患者輕度的眼表刺激癥狀和干燥感，甚至出現不規則散光，病變侵犯至瞳孔區域時可致視力下降。實現翼狀胬肉的早期篩查和診治可有效提高其治愈率。

Wan Zaki等[8]對來自2個正常人眼數據庫(UBIRIS和MILES)和2個翼狀胬肉數據庫(Brazil Pterygium和Australia Pterygium)的3 017張眼前節照片進行預處理，采用HSV拉伸-自適應Sigmoid函數增強圖像對比度法區分角膜和翼狀胬肉組織，利用圓度比、Haralick圓度、偏心率和邊緣凹凸度等參數進行特征提取，并進行病變二分類，采用人工神經網絡(artificial neural network，ANN)和支持向量機(support vector machine，SVM)對前述4個特征組合進行測試并選擇最佳組合模式，該模型的靈敏度為88.7%，特異度為88.3%，可實現臨床上翼狀胬肉的輔助診斷。

Zhang等[9]設計了一種包括翼狀胬肉在內的多種眼病診斷框架，對自然光下攝取的裂隙燈顯微鏡翼狀胬肉圖像進行5次二分類，包括翼狀胬肉體部是否肥大、假性翼狀胬肉是否存在、翼狀胬肉頭部是否抬高、翼狀胬肉頭部和體部是否充血以及翼狀胬肉是否處于進展期，該模型運用inception_v4、殘差網絡(ResNet)算法進行計算，對翼狀胬肉診斷的準確度高達0.910 7。該研究在標記時以解剖學為基礎，使AI診斷框架具有可解釋性及可拓展性，除輔助診斷外，也可用于醫學教學。

2.2 角膜病的輔助診斷

2.2.1圓錐角膜的早期輔助診斷及分期 圓錐角膜是一種非炎性擴張性角膜疾病，呈現出角膜變薄、錐形前凸的特征性改變，導致不同程度的視功能損害。早期診斷和干預對保護圓錐角膜患者的視功能具有重要臨床意義。由于亞臨床期圓錐角膜的臨床特征不明顯，故其臨床鑒別診斷存在主觀性[10]。引入AI客觀分析模型可實現對圓錐角膜進行篩查、診斷和疾病管理的目的。

AI對早期圓錐角膜的輔助診斷模型主要依靠神經網絡與角膜地形圖多個參數結合的方法。Accardo等[11]提出了基于神經網絡的圓錐角膜輔助診斷算法，利用雙眼角膜地形圖的9個參數來提高神經網絡的識別能力，靈敏度達94.1%，特異度達97.6%。Ruiz Hidalgo等[12]采用SVM算法處理角膜地形圖的22個參數，以對圓錐角膜與正常角膜進行區分，準確率達到95.2%。Valdés-Mas等[13]采用神經網絡算法預測圓錐角膜的進展，通過分析角膜曲率和散光度來評估視覺質量，該研究嘗試以多種神經網絡算法構建模型，其中以基于多層感知器的神經網絡模型性能最好，訓練集和驗證集的平均絕對誤差分別為0.95 D和0.98 D。

近年來，卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)在圓錐角膜圖像識別方面取得良好效果。CNN可直接從圖像中提取角膜的形態特征，具有自我學習能力，在圖像識別領域較其他機器學習法分類精度更高。Lavric等[14]構建了KeratoDetect的CNN模型，通過對1 500名健康眼和1 500例圓錐角膜患眼的角膜地形圖顏色特征進行學習，實現對圓錐角膜的快速診斷，準確率高達99.33%。Kamiya等[15]采用CNN對AS-OCT輸出的顏色編碼圖像進行深度學習，在區分圓錐角膜和正常角膜中準確率達到99.1%，對圓錐角膜分級的準確率達到87.4%。Zéboulon等[16]在殘差學習算法基礎上構建CNN模型，對正常角膜、圓錐角膜、行角膜屈光術后的Orbscan角膜地形圖原始地形數值進行識別，測試集總體準確率達99.3%，與Lavric等[14]和Kamiya等[15]的研究相比較，該模型使用原始數值對CNN進行分類任務的數值矩陣訓練，可避免數值映射至彩色地圖過程中的信息丟失，改善算法的普適性，易于推廣至對其他儀器生成的角膜地形圖分析。

多數研究均顯示，AI對圓錐角膜的預測準確性良好，但鑒于各研究中數據資料來源于不同醫療單位且為不同的采集方式，尚沒有統一標準對各模型的性能進行比較。

2.2.2角膜損傷識別及程度分級 角膜炎癥、外傷、變性、營養不良均可導致角膜損傷。Deng等[17]構建了一個包含712幅角膜潰瘍熒光染色圖片及相應標簽的數據集，結合形態運算、簡單線性迭代聚類超像素分割、K-Mean聚類分割和閾值分割算法對角膜損傷區域進行自動識別、形態分析和嚴重程度分級。該數據集為研究不同的角膜損傷分割和分類算法的準確性和可靠性提供了樣例，也是進一步實現角膜損傷AI輔助診斷的前提。

2.2.3真菌性角膜炎的輔助診斷及嚴重程度評價 真菌性角膜炎(fungal keratitis，FK)是由真菌性生物感染引起的角膜感染，早期若未及時診斷會引起嚴重并發癥，甚至致盲。裂隙燈顯微鏡檢查僅能觀察角膜特征，提供初步診斷，而角膜刮片和組織活檢可能對角膜造成二次損傷，傳統真菌培養耗時長且陽性率低，可能延誤治療。IVCM為一種非侵入性檢測設備，可在細胞水平觀察真菌菌絲，診斷陽性率高，是診斷FK的“金標準”。然而，IVCM一次掃描收集了大量圖像，其判讀需耗費大量時間且依賴于醫師的臨床經驗和主觀判斷?；诖?，AI輔助的IVCM圖像識別可節省醫生的診療時間，可發揮避免主觀誤判、緩解專業醫師短缺的優勢，提高FK早期診斷的準確性。目前，AI可實現對正常及FK的IVCM圖像二分類，但尚無法依據致病菌屬進行分類。

Wu等[18]提出一種基于自適應中值二進制模式(adaptive median binary pattern，ARBP)和SVM的自動診斷算法，可區分IVCM圖像中的正常神經結構與真菌菌絲，測定菌絲密度，以定量評價感染程度，準確率達99.74%。

Liu等[19]提出一種基于數據增強及圖像融合的新型CNN框架用于FK輔助診斷的方法，采用分區對比度拉伸和直方圖匹配融合算法進行圖像處理，形成新的算法框架及包含1 213張圖像的數據庫，最后將傳統CNN算法AlexNet和VGGNet集成到新算法框架中進行訓練，準確率達99.95%。

Lv等[20]利用殘差學習算法構建基于IVCM圖像自動診斷FK的智能系統，對真菌菌絲識別的準確率為0.962 6。由于糖尿病患者角膜組織中神經纖維的數量減少及纖維的連續性降低，從糖尿病患者的IVCM圖像中正確診斷FK更為困難，該系統在對糖尿病患者數據集的獨立測試中顯示出很強的FK診斷能力，準確率達0.936 4，其應用有望擴展到其他類型角膜炎的診斷中。

2.3 白內障的輔助診斷

2.3.1成人白內障的輔助診斷及人工晶狀體測算 白內障是晶狀體混濁導致的視力障礙性疾病，是臨床上常見的致盲眼病[21]。白內障常規臨床診斷包括裂隙燈顯微鏡及眼底檢查，患病人群龐大，臨床需求很大，而醫療資源短缺致部分白內障患者不能及時診治。近年來，AI已用于白內障診斷、嚴重程度分級以及手術決策等方面。Xu等[22]開發了一種基于CNN的集成算法AlexNet和VisualDN，從輸入數據中學習有用特征，并采用去卷積網絡方法對CNN分層識別的白內障特征進行研究，該模型在對8 030張彩色眼底照片進行學習后，對白內障的診斷和分級的準確率達86.2%，表明使用CNN自動提取的混合整體局部的特征集可有效提高識別性能，但針對白內障病情進展的識別仍需進一步研究。Wu等[23]收集了來自中國人工智能醫學聯盟(CMAAI)的37 638張不同嚴重程度白內障患者的裂隙燈顯微鏡照片，采用殘差學習算法進行圖像分類任務，該模型識別白內障以及對白內障術后人工晶狀體(intraocular lens，IOL)與正常晶狀體進行區分的準確性均較高，曲線下面積(area under curve，AUC)均>0.99，經訓練后，該白內障AI輔助診斷系統還被投入到多家合作醫院建立的多中心驗證系統中使用，進一步與真實臨床環境中的多層次轉診模式相結合，后期該系統還將用于社區篩查中，以進行下一階段的臨床試驗，推進其臨床轉化進程。

除白內障的自動檢測和分級外，Sramka等[24]利用SVM回歸模型(support vector machine regression model，SVM-RM)和多層神經網絡集成模型計算IOL度數，收集來自同一家眼科診所2 194眼的電子病歷，選取術前、術后及隨訪時的生物測量參數(角膜曲率值、前房深度、眼軸長度)及年齡等數據進行特征提取，發現2種模型對IOL度數計算結果的±0.50 D平均預測誤差均優于臨床常用的Barrett Universal Ⅱ公式，為優化白內障手術后屈光結果和提高手術療效提供了參考。

2.3.2先天性白內障的輔助診斷 先天性白內障嚴重影響兒童的視力發育，已成為兒童盲的主要原因，其在中國的患病率為0.05%[25]。Long等[26]于2017年開發了CC-Cruiser智能平臺，利用410張先天性白內障兒童和476張正常兒童眼部裂隙燈顯微鏡圖像對模型進行訓練，診斷先天性白內障的準確率為97.1%，敏感度為96.8%，可實現先天性白內障的輔助診斷，并有針對性地提供相應風險分級和治療建議。2017年8月至2018年5月，該團隊進一步在中國各地的5個眼科診所進行了多中心隨機對照臨床試驗，研究結果顯示雖然CC-Cruiser平臺在先天性白內障的診斷和治療決策方面的準確性尚不及高級別臨床醫生，但平均診療時間為2.79 min，耗時較少，且患者滿意度較高，證明該AI輔助系統對先天性白內障的臨床診療有一定幫助[27]。Liu等[28]采用CNN算法對Lin等[27]構建的數據集中886張裂隙燈顯微鏡圖片進行先天性白內障診斷，并分別采用病灶面積、密度或位置3種形態學方法進行分級，結果顯示，該模型診斷先天性白內障的準確率、靈敏度和特異度分別為97.07%、97.28%和96.83%，在利用密度特征分類時性能最佳，準確率、靈敏度和特異度分別為92.68%、91.05%和93.94%。該研究同時對基于CNN從先天性白內障在裂隙燈顯微鏡圖片中提取的具有區分性的特征進行探討，以供進一步研究，后期還需進一步擴大數據集以提高診斷系統的可靠性。

綜上所述，AI輔助白內障診斷系統可以顯著提高白內障診斷的準確性并有效節省患者就診時間及醫療資源，有望率先實現遠程醫療。

2.4 青光眼的輔助診斷

青光眼是一種導致視神經的進行性、特征性損害的疾病。根據虹膜與角膜間的前房角結構和形態可將青光眼分為開角型青光眼和閉角型青光眼，其中原發性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)是亞洲人群青光眼的主要類型[29]。據估計，2020年全世界約有2 300萬PACG患者，青光眼預防已成為醫療預防保健系統面臨的嚴峻考驗[30]。因此，早期及時診斷和治療對保護青光眼患者的視功能至關重要。

房角鏡檢查是傳統的評估房角開閉的金標準，但其主觀性強，操作有一定難度且可重復性較差。AS-OCT、超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscope，UBM)、Scheimpflug成像等設備均有客觀和可量化的優勢，在青光眼的診斷和治療隨訪中得到廣泛應用，現已作為確定房角開閉情況的補充指標。結合以上成像結果，AI在房角狹窄判斷中的輔助診斷、識別房角關閉機制、評估圖片質量等方面均顯示出良好性能。

2.4.1房角狀態識別 Xu等[31]利用多尺度定向梯度直方圖(histograms of oriented gradients，HOG)和SVM對AS-OCT顯示的房角圖像進行自動定位和分類，特異度達85%。次年該團隊又提出一種基于圖像處理及機器學習的前房角自動定位和分類框架，相較此前的HOG算法，新框架平衡了特異度及準確性，AUC由0.880提高至0.921，進一步提高了分類框架的性能[32]。

Fu等[33]收集2 113名受試者的AS-OCT圖像，利用水平翻轉等方式生成包含8 270張房角圖像的數據庫，并在此基礎上訓練了3種深度學習模型VGG-16、多層深度網絡和多上下文深度網絡，最終實現對PACG的高精度識別。

Pham等[34]開發了一種用于AS-OCT圖像鞏膜突定位及眼前節結構(虹膜、角鞏膜和前房)分割的深層CNN模型，其準確性與經驗豐富的眼科醫生相當，Dice系數為95.7%。Amil等[35]開發了一種非監督算法將AS-OCT圖像排序，并將房角形態分為閉合房角、窄房角、開放房角和寬房角4種類型。

Shi等[36]開發了一種利用UBM對前房角進行自動分類的軟件包，該研究首先采用手動測量法測量UBM圖像中小梁虹膜夾角，將其分為開放房角、窄房角和閉合房角3種類型，隨后采用Inception v3作為分類CNN進行訓練，分類結果的準確率可達97.2%，AUC為0.988。這提示前房角的AI自動分類具有較好的敏感性和特異性，可用于房角形態分類及窄房角高危人群的篩查。

上述多種算法證實，AI有能力對房角圖像進行分割，對特征性結構進行識別及定位，從而實現對房角的分類，但不同研究間數據集不一致，難以進行橫向比較。Fu等[33]建立了包含4 200張AS-OCT圖像的青光眼房角分級評估數據集，綜合比較了8種基于AI算法的自動青光眼房角分級方法的優劣，并構建統一的評估框架，對多種算法的鞏膜突定位、房角閉合分類方法進行標準化評估。

2.4.2識別房角關閉機制 房角關閉主要由瞳孔阻滯、睫狀體前位、周邊虹膜增厚等機制引起，對其亞型進行分類有助于指導青光眼的臨床治療，因此識別患者房角關閉的機制具有重要的臨床價值。Niwas等[38]提取AS-OCT圖像中基于表示形態學復合層次算法的特征，結合多元分類器對特征進行分類，準確率達89.20%，靈敏度達88.90%，特異度達89.19%。

2.4.3AS-OCT圖像質量控制 為確保能采集到高質量數據，Niwas等[39]提出了一種利用基于復小波和局部二值模式特征的自動化算法以自動評估AS-OCT圖像質量，通過對鞏膜突結構的識別控制圖像質量，自動將圖片分為好、中、差3類，該方法提出的質量指標具有自動、客觀、定量評價AS-OCT圖像質量的能力，效能與青光眼專業醫師判斷結果相當。

2.4.4預測激光虹膜周邊切除術的預后 Koh等[40]對可疑PACG患者行激光虹膜周邊切除術(laser peripherial iridectomy，LPI)前后的AS-OCT圖像進行相關分析和結構相似評分，開發了一種自動算法來預測LPI的治療結果，準確性為89.7%，特異性為95.2%，敏感性為36.1%，為AI輔助PACG治療決策提供了可能。但該算法僅納入116眼的AS-OCT圖像，為小樣本開發模型，其可行性仍有待進一步研究。

2.5 近視進展及矯治方法選擇指導

近視是青少年人群中常見的視力障礙，研究顯示20～29歲和30～39歲年齡段的亞洲人群近視患病率分別達49.3%和26.4%[41]。中國兒童和青少年的近視患病率較高，小學一年級學生近視患病率約為3.9%，初中一年級學生近視患病率達67.3%[42]。近視影響青少年的學習成績和日常生活，同時給醫療保健系統帶來了巨大負擔[43]?？焖龠M展期近視兒童可采用低濃度阿托品滴眼液和角膜塑形鏡控制近視發展[44]。成年近視人群可配戴眼鏡或行角膜屈光手術進行視力矯正。角膜地形圖、屈光數據等大數據樣本使AI在預測近視度數增長、預警高度近視高危人群及角膜塑形鏡驗配等方面的應用卓有成效。

2.5.1預測近視發展 Lin等[45]對多個醫療中心采集的學齡兒童的電子病歷屈光大數據進行匯總，應用隨機森林算法預測兒童屈光度變化，成功對患者3年、5年，甚至8年的球鏡度數、近視進展情況進行了預測。唐濤等[46]收集1 011例6～18歲人群的屈光數據，對近視眼軸增長與近視度數增加的關聯性進行預測，采用包括SVM-RM、回歸模型和袋裝樹模型在內的6種機器學習模型進行數據處理，并采用5折交叉驗證法進行數據分析和結果預測，表明其中立方SVM預測向量性能最佳，并提示預測眼軸長度時需考慮患者的年齡因素。

2.5.2角膜塑形鏡驗配 張清桃等[47]應用邏輯回歸、決策樹和多元線性回歸分析法確定擬合變量柱鏡度數、模擬最大角膜曲率度數并建立訓練模型，實現機器學習輔助的角膜塑形鏡驗配，最終鏡片設計擬合度可達0.87。

2.5.3角膜屈光手術的術前篩查及個性化術式設計 Xie等[48]利用CNN結合殘差網絡及遷移學習算法構建模型對擬行屈光手術者的角膜地形圖進行識別，準確率達94.7%，該研究提高了Pentacam識別圓錐角膜的檢出率，并填補了亞洲人群約小直徑角膜數據的空白。Yoo等[49]提出一種基于XGBoost的多類別可解釋性深度學習框架，以臨床決策數據為基礎，預測角膜屈光手術方式選擇，其在外部驗證中的準確率達78.9%。

3 AI在相關研究應用中的局限性及展望

上述研究中的AI模型均展現出良好的診斷性能，但多數算法是基于單一種族小樣本數據集的訓練，僅有少部分算法在真實臨床環境中得到進一步驗證。真實環境中受檢查設備、操作醫師水平高低的不同及患者的種族差異等因素的影響，檢查結果較訓練集和測試集樣本更具異質性，可能導致AI算法的準確性降低。因此，對樣本的收集、算法的驗證必須在客觀條件下通過規范化流程來完成，亟待制定相應的AI模型設計及應用指南。

現階段多數深度學習模型具有“黑箱式推理”特性，而醫學決策的法律及倫理管理要求AI模型具備可解釋性[50]。就本文所討論的范圍而言，僅有少數研究對模型可解釋性進行說明[9，49]?，F已有多種可視化方式對DL輔助診斷過程進行解釋[51]，比如采用軟注意力提取、遮擋實驗、積分梯度法、類激活等方法生成熱圖，若能提供可解釋的AI診斷依據將增加算法可信度，有望用于醫學教學及提示潛在的診斷敏感指標。

其次，臨床實踐中某些疾病，如青光眼和圓錐角膜的診斷并不只依靠某一類檢查，而需結合病史、體征及多種客觀輔助檢查，提示AI輔助下的診療模型應從單模態學習模式逐步過渡至多模態學習，進一步提高AI的實際應用價值。

近年來AI的發展得益于數據儲存方式的升級和云計算速度的加快，在依靠影像資料進行形態學診斷的眼科，AI對疾病輔助診斷的潛在價值正在增加。未來AI在臨床醫學中的應用可能改變傳統的健康篩查流程，在較短時間內為疾病提供診斷，有助于提高患者的舒適度和滿意度，預防可能的視功能損害。在一些醫療資源緊缺或分配不均衡的中低收入國家及人口老齡化地區，AI有望補充現有醫療保健體系的不足，降低因轉診等原因延誤診治帶來的額外醫療成本，完善眼科疾病的三級預防策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突