網狀黃斑病變臨床特征的研究進展

刁禹堯 綜述 程浩 審校

廣州醫科大學附屬第一醫院眼科 510000

網狀黃斑病變(reticular macular disease，RMD)常見于年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，被認為是促進AMD進入晚期的重要因素[1]。1990年，Mimoun等[2]將RMD描述為藍色偽玻璃膜疣。1991年，Klein等[3]根據彩色眼底照片將RMD確定為網狀玻璃膜疣。Arnold等[4]于1995年對RMD進行了組織學研究，指出其首先出現在顳上側黃斑區。隨著影像學設備的發展，人們對RMD的研究也更加深入。Smith等[1]根據激光掃描檢眼鏡、眼底自發熒光、紅外成像(infrared photographs，IR)、吲哚菁綠血管造影等影像學表現首次將該種病變總結命名為RMD，網狀假性玻璃疣(reticular pseudodrusen，RPD)為其典型表現。Zweifel等[5]和Schmitz-Valckenberg等[6]通過頻域光相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)成像術發現RMD主要表現為視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層和內節/外節層之間的沉積物。目前國際上已有越來越多人認識到RMD的存在，并發現其不但容易進展為晚期AMD進而致盲，而且與惡性腫瘤、心血管疾病等全身致死性疾病有一定的關聯，甚至有成為預警這些疾病發生的可能。本文對RMD的臨床表現、影像特征及其與其他疾病之間的關系進行綜述，以期加深眼科醫生對該疾病的認識。

1 RMD的發病情況及臨床表現

RMD可根據RPD的形態特征分為4個階段：第1階段為RPD位于RPE層與橢圓體帶之間；第2階段為堆積的RPD將橢圓體帶隆起；第3階段為RPD突破橢圓體帶；第4階段為RPD逐漸消失[7]。

2008年，Klein等[8]采用彩色眼底照相篩查發現RMD在人群中的發病率為0.7%，15年的累計發病率為3.0%，且發病率與年齡增長呈正相關，43～54歲年齡組的發病率為0.4%，而75～86歲年齡組的RMD發病率升至6.6%。此外，RMD在女性中的發病率約為男性的2倍，可能與女性更容易患全身免疫性疾病有關[9-11]。因RMD的發生與AMD密切相關，故AMD患者的RMD發病率會更高。同時，RMD的發病率還可能與吸煙、高血脂、高血壓和高血糖密切相關[12]，但不同研究對此的結論并不一致[13]，具體機制仍有待進一步研究。

本課題組臨床篩查發現，RMD早期患者無明顯的自覺癥狀，往往在進行體檢或因其他眼科疾病就診時被發現，但當RMD引起其他眼底疾病時，患者的視力出現嚴重下降，故對RMD早發現、早控制具有一定的臨床價值。

2 RMD的影像學表現

RMD的診斷主要基于影像學表現，SD-OCT、炫彩成像及IR對其診斷具有較高的特異性及靈敏度。SD-OCT檢查可發現RPE層與橢圓體帶之間出現高反射沉積物，即RPD，而常見的玻璃膜疣則在SD-OCT中表現為發生于RPE層下方的高反射沉積物，此為兩者相鑒別的重要特點。在IR中，RPD則表現為周圍輕度高反射背景上的低反射性病變或高反射病變，病變可連成網狀[14]。在炫彩成像中，RPD表現為黃綠色獨立或連成網狀的病變[15]。診斷RMD要有至少2種對其敏感的影像學檢查結果作為依據[16]。除以上3種敏感性較高的檢查外，Querques等[7]在眼底自發熒光中發現大多數RPD病灶表現為自發熒光中心被較低的自發熒光暈圈環繞；在吲哚菁綠血管造影中，RPD的中心表現為熒光減少的區域，周圍是熒光增強的微弱暈圈。

3 RMD的視功能變化

RPD的產生可對視功能產生一定的影響。Ooto等[17]采用彩色眼底照相、IR、熒光素眼底血管造影對RPD進行檢測，采用微視野計進行視敏度檢測，結果發現與正常眼相比，RPD眼黃斑區的平均視網膜視敏度明顯降低，且RPD的數量及分布與視網膜視敏度密切相關。Querques等[7]將RPD和典型玻璃膜疣患者的黃斑區視敏度進行對比，發現RPD組的黃斑中心視敏度和平均外周視敏度較典型玻璃膜疣組明顯降低，且黃斑平均外周視敏度較中心視敏度明顯降低，而在典型玻璃膜疣組中，黃斑外周和中央的平均視敏度無明顯差異，因此與典型玻璃膜疣眼相比，RPD眼的視敏度損傷程度更大。

Flamendorf等[18]對不同嚴重程度的AMD患者進行研究發現，伴有RPD組的平均視桿細胞截獲時間明顯長于不伴PRD組，推測伴有RPD眼在暗適應上具有明顯缺陷。Luu等[19]對6例伴有RPD的AMD患者進行暗適應功能研究也發現，伴有RPD眼的暗適應明顯延遲，視桿細胞功能明顯損傷，進展到四期RPD時，部分視桿細胞功能喪失。Tan等[20]經過12個月的隨訪研究發現，伴有RPD的AMD患者視桿細胞恢復率較不伴有RPD的AMD患者明顯降低，再次說明RPD與視桿細胞功能降低有關。

Alten等[21]采用多焦視網膜電圖(multifocal electroretinogram，mfERG)和SD-OCT對RPD眼縱向結構與視功能相關性進行研究發現，RPD眼的視功能隨時間的延長逐漸下降。Wu等[22]使用mfERG和微視野計檢查RPD對中期AMD眼的視網膜和視覺功能的影響，結果發現伴RPD的中期AMD眼視錐細胞相關功能顯著減退，在mfERG中的潛伏期較不伴有RPD的中期AMD眼更長，RPD對中期AMD微視野計測定光敏感度無顯著影響。Kong等[23]使用全視野ERG評估不同RPD分布類型眼底的視網膜電生理功能，結果發現除了明視視錐細胞a波的反應外，暗視視桿細胞反應、暗視視錐視桿細胞混合反應、震蕩電位、明視視錐細胞反應、30 Hz視錐細胞閃爍光的振幅在局限型、中間型和彌漫型RPD中均較正常眼顯著降低；在明視b波中，彌散型ERG響應的平均隱含時間較其他分布類型的RPD顯著延遲，推測RPD的視網膜受累面積及分布與視網膜電生理功能相關。

鑒于上述研究，未來可以更多地了解RPD發病機制與視網膜功能的關系。

4 RMD與眼底疾病

4.1 RMD與AMD的相關性

RMD曾被視為AMD亞型，但目前RMD則被看作是一種新型的黃斑部疾病。雖然RMD與AMD所形成的玻璃膜疣均被認為與RPE細胞大量損失以及光感受器受損有關，但兩者發生的部位有明顯差別，玻璃膜疣起始于Bruch膜與脈絡膜之間，而RPD起始于RPE層的上方[24]。RMD被認為是促進AMD進入晚期的重要因素。Smith等[25]發現RMD與AMD有著緊密的聯系，且其發病機制與ARMS2、HTRA1、CFH的等位基因有一定的關系。Gil等[24]對平均年齡(75.6±7.1)歲的88例單眼脈絡膜新生血管(horoidal neovascularization，CNV)患者進行了5年的AMD進展風險研究，發現RPD的存在與AMD發展顯著相關。Pumariega等[26]對271例AMD患者(包括94例伴RPD患者和177例不伴RPD患者)進行了3年的前瞻性隊列研究，發現與不伴RPD的AMD患者相比，伴RPD患者的晚期AMD發生率顯著升高，且在女性患者中，伴RPD患者晚期AMD的發生率約為不伴RPD患者的2倍。

Zhou等[27]認為不同分布類型的RPD與不同類型的晚期AMD相關。Lee等[28]納入121例RPD患者233眼，根據眼底受累面積將RPD分為局限型、中間型和彌漫型，彌漫型RPD患者晚期AMD的發生率較高，表明可根據RPD眼底分布對視力預后進行評估。有研究證明，RMD尤其與地圖狀萎縮(geographic atrophy，GA)存在高度相關性，認為RPD是導致GA發展的重要因素，是GA的早期表現[27]。Finger等[29]還發現與CNV相比，RPD與GA的關聯性更強。與不伴有RPD的GA患者相比，伴有RPD的GA患者病變面積擴展更快[30]，Finger等[31]研究指出，RPD、玻璃膜疣和RPE細胞的病變均增加了AMD進展為GA的風險，并認為RPD可用于評估晚期AMD的發生和發展情況。

Schick等[32]收集4例RPD患者進行35～47個月的隨訪，根據SD-OCT和IR圖像評估AMD患者RPD的進展過程，發現接受CNV治療的新生血管性AMD患者與未接受任何治療的干性AMD患者的RPD最終均會幾乎消失。Wilde等[33]也證明隨著GA和CNV的進展，RPD會逐漸消失。Naysan等[34]研究發現，單純型2型CNV在AMD患者中很少見，但多發生于伴有RPD和薄脈絡膜的AMD患者。

4.2 RMD與脈絡膜、Bruch膜、RPE層相關疾病的相關性

近幾年的研究發現，RPD與脈絡膜存在一定聯系。Cheng等[35]對不同年齡階段RMD眼脈絡膜厚度變化進行分析，發現在<82歲的受試者中，單純RMD眼的平均脈絡膜厚度比伴RPD的RMD眼顯著降低，平均厚度差為-53.72 μm，差異有統計學意義；但在≥82歲的受試者中，單純RMD眼與伴RPD的RMD眼的脈絡膜厚度比較差異無統計學意義。

RPD在涉及Bruch膜和RPE損傷的眼底疾病中較常被發現。Garg等[36]研究顯示，β-視盤旁萎縮在伴RPD的AMD患者中的發病率為44%，明顯高于不伴RPD患者的19%，差異有統計學意義。Gliem等[16]在42例彈力纖維性假黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)患者中檢測到22例RPD(患病率為52%，95%CI：38%～67%)，RPD的患病率在40～50歲PXE患者人群中最高，為67%(10/15；95%CI：42%～85%)。該研究還發現RPD常位于黃斑部格子分區(EDTRS)的上象限內，不常位于黃斑中心區內，且始終位于具有橘皮樣皮膚區域的中央，鑒于PXE與Bruch膜病變的關聯性，推測Bruch膜病變與RPD發展具有一定相關性。Gliem等[37]還發現Sorsby眼底營養不良(Sorsby fundus dystrophy，SFD)患者常出現RPD，盡管伴RPD的SFD患者較年輕，但RPD的分布和表型與在AMD患者中觀察結果一致，提示了Bruch膜與RPE層在RPD的發病機制中的作用。Wilde等[33]發現RPD在新發成人型卵黃樣黃斑營養不良(adult onset foveomacular vitelliform dystrophy，AFVD)中較常見，認為RPD與AFVD之間的相關性可能比GA與AFVD的相關性更強。Zweifel等[38]提出獲得性卵黃樣病變可能與視網膜下RPD相關，認為RPD可以反映RPE功能的異常，并且其存在可能干擾光感受器外節的代謝，導致卵黃樣物質的積聚。

由此可見，RPD的發病機制可能是多樣的。RPD的發生也可能與視網膜物質傳導途徑障礙有關，導致其在RPE上方沉積，故橢圓體帶、RPE層、Bruch膜和脈絡膜的損傷均有可能引起RPD，從而導致RMD發生。

5 RMD與心血管及免疫疾病

目前關于RMD與心血管和內分泌疾病的相關性還存在爭議。Smith等[25]通過對收集的RMD患者伴心血管疾病情況進行分析發現，伴有RMD的男性AMD患者患有高血壓比例明顯高于不伴RMD的男性AMD患者，伴RMD的女性AMD患者患有心絞痛比例明顯高于不伴RMD的女性AMD患者。該研究還指出，67例伴有全身疾病的RMD患者中有55例為雙眼發病，可能是由于全身疾病可引起雙眼發病。但Hogg等[39]認為RPD的存在與心血管疾病、高脂血癥或高血壓之間沒有顯著關聯。McCarter等[13]通過對534例樣本分析發現，沒有明顯的證據證明RPD與冠心病之間存在相關性。

Douillard等[11]經過多因素分析認為，伴RPD的GA患者有明顯的補體通路功能障礙和炎癥反應，研究發現其血漿中的補體因子CH50減少，C3增加，反映出比AMD更嚴重的補體通路障礙，這也是導致早期RPD和GA快速發展的原因，因此全身免疫炎癥疾病可能與RMD的產生具有一定的相關性。

綜上，RMD以RPD的出現為主要特征。在影像學表現上，RPD位于RPE與光感受器的內節和外節之間，在IR上主要以低反射為主，偶有高反射的RPD，在自發熒光掃描顯微鏡上則表現為低熒光反射，本課題組在研究中也發現了高反射的RPD。RMD已知與AMD有著緊密的聯系[38]，同時根據對患者的生活方式、既往史研究發現其與吸煙、高血壓、冠心病等均有一定的相關性，但不同的研究報道對該結論有一定的爭議。除了與AMD相關外，RMD與β-視盤旁萎縮、PXE、AFVD、SFD、Bruch膜、RPE層相關疾病均有一定的關系，因此RPD的發生可能與脈絡膜和Bruch膜RPE的病變有一定的關系。RPD的發生機制可能不局限于視網膜某一層的病變，未來需對視網膜的各層結構功能進行研究以進一步探索RMD的發病機制

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突