中醫時間醫學現代發展綜述*

周婉珠，晏峻峰

湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208

我國現存最早的醫學經典《黃帝內經》蘊含了大量的時間醫學思想，為時間醫學奠定了理論基礎。后世醫家根據《黃帝內經》，結合臨床實踐，也對人體蘊含時間因素的生理、病理、診斷和疾病預防、養生等做了大量的描述。隨著對中醫古代文獻中時間醫學理論體系的研究和回顧以及大量的試驗研究和臨床實踐，一門獨立的、劃時代的、完整的新學科——中醫時間醫學逐漸形成[1]。繼2017年3位美國科學家關于果蠅的生物鐘基因與分子調控機制的發現獲得了諾貝爾生理學或醫學獎后，中醫時間醫學得到了更多的重視，迎來了新一輪的科研熱潮。

1 時辰發病規律研究

了解疾病的發病規律有利于診治和預防，心腦血管方面的相關研究較多。祖建等[2]應用圓分布統計分析法對重慶市中醫院586例缺血性腦卒中患者的發病時間進行分析，發現該病的發病呈全年分布狀態，但仍有一定的季節集中趨勢，發病高峰為秋冬交替季節，提示若在此期間采取相應的預防措施，可有效減少缺血性腦卒中的發生；同時，根據子午流注納甲法分析缺血性中風的晝夜規律，認為足厥陰肝經值日時段和辰時是缺血性中風發病的高峰時段。Raj等[3]發現中風率最高的時間段為上午 600 至1200，而晚上1800至2400的發生率最低。國外學者研究了217例蛛網膜下腔出血(subar achnoid hemorrhage，SAH)患者，測定其癥狀發作時間，計算晝夜節律和年節律的最佳擬合曲線，發現在總種群中出現了明顯的晝夜節律模式，高峰為上午 900 左右、晚上 2100 左右和凌晨300左右[4]。邢曉虹等[5]以運氣學醫理探析急性心肌梗死患者的發病規律，發現木運年份出生的患者急性心肌梗死發病率最高；2017年立秋時節急性心肌梗死發病率較高；特異的氣候及患者體質特點與發病率密切相關。國外的一些研究指出，由于一系列不利因素的影響，包括兒茶酚胺和血壓水平的升高，急性心肌梗死發病率于星期一最高[6-7]。大量學者還研究了心肌梗死具體的發病時間，發現該病在夜間發生率低，早晨為發病高峰[8-11]。在心肌梗死發生的嚴重程度上，Fournier等[12]認為癥狀發作于凌晨的患者死于ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的風險最高，而癥狀發作于中午1200的患者則最低。Ari等[13]根據STEMI發作的時間，通過超聲心動圖評估了梗死面積和左室功能的晝夜節律，發現最大的梗死面積和左室功能差發生在上午至中午，特別是在早上 600 至中午。藍倩等[14]還研究了鼻咽癌的發病與二十四節氣的相關性，認為鼻咽癌的發病可能與節氣相關，芒種至白露為鼻咽癌相對高發的節氣區間。相關研究都指出了疾病的發生、發展有著明顯的時間規律性。

2 指導疾病診治研究

時間節律的紊亂與疾病的發生、病理變化、診斷治療具有相關性。余小紅等[15]采用時辰化療聯合耳穴敷貼、中藥足浴治療非小細胞肺癌，發現相對于傳統治療方法，時辰化療組依據相應的時間節律進行化療，可減少胃腸毒性、白細胞減少等不良反應。尚韜[16]將62例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛患者隨機分為觀察組與對照組，認為子午流注納甲法與機體心血管存在內在的聯系，對機體的心率有著調節作用，可使心絞痛得到緩解。劉瑩等[17]發現肌鈣蛋白Ⅰ在心肌梗死早期診斷中具有一定的參考意義，可作為心肌梗死的獨立診斷指標。溫利丹等[18]認為根據月經節律中氣血陰陽消長變化生理特點的中藥調周法，在月經周期的各個階段，辨病、辨證結合施治，對治療月經紊亂、不孕不育、痛經、月經量少、月經量多等具有重要的指導意義。

3 擇時用藥研究

時間因素對疾病的治療起著重要作用，尤其是不同藥物的擇時服用方面，正確的時辰服藥對疾病的治療有著積極作用。目前，對肺系病、心血管疾病、神經性疾病、內分泌疾病和癌癥的治療效果為擇時用藥的研究熱點。王藝惠[19]通過對照試驗證明，采用子午流注理論指導小兒食積咳嗽擇時用藥，效果確切，具有針對性。黃智芬等[20]采用中醫時間療法與中西醫聯合治療晚期胃癌，發現健脾扶正湯聯合草酸鉑方案時辰化療治療晚期胃癌可穩定瘤體，改善患者臨床癥狀，緩解疼痛，達到“帶瘤生存”的目的。蘇小妹[21]通過觀察高血壓患者常規療法與時間療法的療效發現，接受時間療法的患者降低血壓的效果優于常規給藥患者。顧學林等[22]使用培哚普利和坎地沙坦兩種藥物在不同時間段給藥，觀察對非杓型高血壓患者血壓水平的影響，發現兩種藥物均能有效治療非杓型高血壓，但坎地沙坦對患者夜間血壓的干預效果更好，相較于培哚普利，晚上服用坎地沙坦更有利于糾正血壓的晝夜節律和夜間收縮壓。

國外研究者也非常關注疾病的用藥時間。在心血管方面，Manfredini等[23]撰寫了大量臨床報告和評論，證實了晚上服用抗高血壓藥物有助于降低心血管疾病的發病風險。Saris等[24]發現與白天清醒時相比，夜間服用阿司匹林可避開早晨血小板反應性的高峰。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是一種常見的睡眠障礙，會導致心血管疾病的發生，可在夜間通過持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，減弱阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對心血管系統產生的不利影響[25-26]。在神經性疾病中，有報道認為結合擇時療法可快速產生抗抑郁反應，例如睡眠剝奪治療、光療和睡眠階段提前[27]。內分泌方面，王志強等[28]為確定甲氨蝶呤的最佳用藥時間，設置對照試驗觀察不同時間給藥對類風濕關節炎臨床療效的影響，發現在晚上 2000 給予甲氨蝶呤對于控制類風濕關節炎更有效。

研究發現，晝夜節律可能是調節細胞周期的重要參與者，分子時鐘的破壞與癌癥息息相關[29]?，F在已知的與癌癥有關的信號通路都與生物鐘有關聯[30]。一項重要的人類學研究發現，晝夜節律基因表達異常與癌癥相關[31]。這些發現可能對癌癥的治療產生積極作用，目前已有許多將時間療法應用于癌癥的成功案例[32-34]。通過對近5年文獻的研究發現，中外學者對于擇時用藥格外關注，對理論和試驗的研究最終都落腳于臨床指導用藥，且由時間節律的理論、臨床觀察等宏觀研究逐漸轉向分子調控機制和基因表達的微觀研究，這無疑是中醫時間醫學由模糊理論到具體臨床實踐的巨大進步。

4 中醫特色輔助治療研究

中醫特色治療方面，也有許多學者進行了相關研究。穴位貼敷方面，廖光榮等[35]觀察100例運用時間療法進行穴位敷貼治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛患者的療效，結果發現午時到酉時行穴位敷貼，對于患者體征的改善和心電圖的影響比其他時辰更加明顯，具有更好的療效，從而驗證了時間療法的重要性。針灸治療方面，賴祥俊[36]分別運用徐氏飛騰八法定時開穴針刺申脈、照海與口服右佐匹克隆片結合治療女性更年期失眠癥，觀察臨床療效，發現兩種治療方法總體療效相當，但徐氏飛騰八法更有助于調節睡眠規律，改善睡眠質量。周秀娟[37]也發現飛騰八法結合常規針刺較單純常規針刺療效更好，可增加睡眠時間，提高睡眠質量。冉文菊[38]采用臨床對照試驗比較戌時與申時治療亞健康失眠臨床療效的差異，選用匹茲堡睡眠質量指數量表和失眠嚴重程度指數量表評價睡眠質量，發現兩組均能改善睡眠質量，但戌時針刺組在縮短入睡時間、提高睡眠效率、改善睡眠質量方面療效更為突出，故提倡在戌時進行針刺。

5 時辰養生及預防保健研究

古代重視養生，《黃帝內經》蘊含了大量指導養生的論述，其核心可以概括為“春夏養陽，秋冬養陰”?，F代根據《黃帝內經》提出了許多養生理論。王佳佳等[39]研究發現，張景岳主張《黃帝內經》中“天人相應”的養生觀，提倡遵循“春生，夏長，長夏化，秋收，冬藏”的四時自然節律養生，認為應該春季養肝，夏季養心，長夏重在調脾，秋季養肺，冬季補腎。蔚曉慧[40]從十二時辰入手，挖掘《黃帝內經》的養生智慧，總結了十二時辰養生法則：子時應護膽養陽，按時睡眠；丑時應進入深度睡眠，是養好肝臟和肝血的黃金時段；寅時要深睡眠，養護好肺臟；卯時要養成飲水和排便的習慣；辰時宜食溫熱的食物，以補益胃氣，促進血液循環，經脈通暢；巳時適當運動，健運脾氣；午時睡好午覺，安心養神；未時是小腸吸收營養的最佳時刻，養護小腸經一定要吃好午餐，及時補充營養，保證氣血供應；申時最宜多喝水，以利于排尿；酉時休息調養，保腎藏精；戌時要放松身心，靜心養神，保護心包；亥時要按時睡眠，養陰育陽。沈慧珊[41]的研究與此大體相同。

6 擇時護理研究

時間護理學是時間醫學的亞分支，是與時間生理、病理變化、藥理治療相結合而形成的一種研究時間與人體生理、病理變化等方面關系的新治療方法。徐玲[42]隨機抽取100例老年患者進行研究，其中觀察組根據患者的疾病特點與生物周期給予針對性的護理方法，包括對患者進行體溫、血壓及心率的監護，結果發現，給予時間護理的老年患者治療的依從性提升，平均住院時間縮短，生活質量顯著提高。謝桂蘭等[43]在研究時間護理干預在腦梗死患者康復中的應用效果時，對觀察組加強監測病情時間、飲食時間、作息時間、藥物治療時間和康復活動時間的護理干預，發現緊密結合患者生命周期、合理分配護理時間有助于患者的康復。謝宗平[44]按照人體時間節律和疾病生理病理特點，分析評價時間護理對高血壓伴腔隙性腦梗死患者的影響，發現時間護理能顯著提高療效，降低疾病復發率，認為可將時間護理作為常規手段。李闖[45]發現對骨折長期臥床患者結合十二時辰養生理論進行臨床護理有較高的實用價值，值得實施與推廣應用。

7 總結

研究發現，時間醫學在擇時用藥、中醫輔助特色治療、時辰養生、預防保健及擇時護理等方面均有明確的作用。通過對近5年中醫時間醫學的文獻研究發現，中醫時間醫學發文量總體呈上升趨勢，涉及的作者及研究機構較多，其中發文量最大的北京中醫藥大學與其他機構均有合作，發揮了領頭羊的優勢。各機構前期都注重理論研究，而近5年來則更加注重臨床應用，主要集中在心腦血管、風濕性疾病、內分泌疾病、精神性疾患和消化系統方面，而真心痛、不寐、痹癥、胃痛等疾病均有相關的古籍記載，對古籍中關于時間醫學論述的挖掘勢在必行。目前，對于中醫時間醫學的研究尚未成體系，理論研究側重于《黃帝內經》《傷寒論》《金匱要略》等經典古籍，對其他具有時間醫學理論特色的古籍整理挖掘較少，且由于缺少重大項目支持，臨床研究周期短，不能長期連續地觀測各類指標。此外，試驗研究所需要的與時間相關聯的氣溫、降水、濕度等氣象數據較難獲取，研究缺乏嚴謹性和科學性，沒有充分挖掘時間因素對疾病診斷與治療之間的關系。因此，時間醫學需要更多的研究者參與其中，對各個時期的時間醫學古籍進行系統整理，建立協同共享的中醫古籍時間醫學數據庫平臺，不僅能為理論研究提供強有力的數據庫支撐，也將為疾病的臨床診療帶來新的思路。同時，中醫時間醫學研究應爭取到重大項目基金的支持，引進現代試驗研究方法，收集氣象資料數據，設計全病域、多維度的研究試驗，結合現代科學技術特別是現代生物學和人工智能的成果，探究時間節律的作用機制，系統地研究和挖掘整理時間醫學的古籍文獻，取其精華，去其糟粕，推動時間醫學的整體性和實踐性發展。