原發女性生殖系統淋巴瘤臨床分析

田 明 苗勁蔚

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科腫瘤科，北京 100006)

淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。根據NHL的原發部位可分為淋巴結及淋巴結外NHL。結外型NHL占25%～40%，其中僅2%與女性生殖系統有關。原發性女性生殖系統淋巴瘤(primary female genital system lymphoma，PFGSL)更為罕見，約占所有生殖器惡性腫瘤的0.5%，其中以NHL為主[1]。大多數淋巴瘤位于子宮頸、子宮體和卵巢，其臨床癥狀、婦科檢查及影像學等無特異性，相關文獻資料很有限，鑒別極為困難。本文回顧性分析于首都醫科大學附屬北京婦產醫院初步診斷的原發性女性生殖系統淋巴瘤(primary female genital system lymphoma，PFGSL)病例并進行文獻復習，了解其臨床、病理等特點，以提高婦科醫師及病理科醫師對PFGSL的認識。

1 資料與方法

1.1 病例收集

收集2010年1月1日至2020年12月1日首都醫科大學附屬北京婦產醫院收治的8例PFGSL患者臨床資料?；颊吣挲g33～67歲，平均年齡(54.3±12.6) 歲?；仡櫺苑治龌颊咧饕Y狀、影像學表現、腫瘤標志物、病理診斷、治療過程及生存等情況。本研究通過首都醫科大學附屬北京婦產醫院倫理委員會批準(批件號：2021-KY-030-01)。

1.2 入選標準及臨床分期

入選標準：①初始發病時病灶局限于生殖器官；②血常規無白血病相關表現；③既往無淋巴瘤病史。④患者同意進入此研究并簽署知情同意書。排除標準：① 生殖系統為非原發部位；②外周血及骨髓涂片提示血液系統疾??；③既往血液相關腫瘤病史；④拒絕接受隨訪。按照Ann Arbor分期標準[2]確定臨床分期(表1)。

表1 Ann Arbor 臨床分期[2]

1.3 隨訪

患者明確診斷為PFGSL后轉入綜合醫院血液科繼續治療并定期隨訪。截止于2020年12月22日完成電話隨訪。

2 結果

2.1 一般資料

8例患者中原發于卵巢4例(50%)，宮體2例(25%)，宮頸1例(12.5%)，外陰1例(12.5%)；絕經前發病3例(37.5%)，絕經后發病5例(62.5%),詳見表2。

表2 8例患者相關資料

續表2

2.2 臨床表現

原發于宮體及宮頸的患者均表現為絕經后陰道出血，原發于卵巢的患者3例表現為腹脹、腹水，1例僅為體檢發現盆腔腫物。婦科檢查及影像學發現子宮異常增大2例，宮頸、外陰腫物各1例，盆腹腔廣泛轉移病灶3例，單側卵巢腫物1例；腫瘤體積大為本病例的特點。3例原發于卵巢且伴盆腹腔廣泛轉移的患者CA125升高。術中描述子宮內膜呈均勻乳白色1例，卵巢魚肉細膩樣腫物1例,大量小米湯樣腹水1例；腹水增長極為迅速1例(需隔日抽取腹水2 000～4 000 mL緩解癥狀)。

2.3 臨床分期與病理

ⅡEA期患者4例(50%)，ⅣA期患者3例(37.5%)，ⅣB期患者1例(12.5%)。8例患者均為B細胞來源的NHL，大B細胞淋巴瘤6例(75%)，漿母細胞瘤1例(12.5%)，Burkitt淋巴瘤1例(12.5%)。免疫組織化學中EMA均呈陰性，CD20均呈陽性；6/7例(85.7%)CD3陰性，4/7例(57.1%)CD10陰性，5/6例(83.3%)Ki67表達≥90%，檢測了PAX5、EMA的5例及CD79a的4例均呈陽性。病例1患者進行了2次腹腔積液的腹水細胞學檢查，結果提示大量淋巴源性異型細胞，可見核分裂象(表3)。

表3 病理類型及免疫組織化學Tab.3 Pathological types and immunohistochemistry

2.4 治療

1例患者行Hyper-CVAD[環磷酰胺(cyclophosphamide)，阿霉素(doxorubicin)，長春新堿(vincristine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，阿糖胞苷(cytarabine)]新輔助化學藥物治療(以下簡稱化療)3個療程后手術治療；1例患者術后很快死亡未予輔助治療；6例補充化療，其中1例化療方案不詳，5例補充了以CHOP[環磷酰胺(cyclophosphamide)，阿霉素(doxorubicin)，長春新堿(vincristine)，地塞米松(prednisone)]方案為主的化療6～12個療程，其中1例于化療后進行了自體干細胞移植，2例加用了盆腔外照射放療。手術操作包括：陰道后穹窿盆腔腫物穿刺，宮腔鏡活檢，全子宮+雙附件切除，盆腔淋巴結切除及腫瘤細胞減滅術。

2.5 生存情況

隨訪時間3～120個月，可隨訪的7例患者中1例患者腦轉移死亡，1例年輕患者術后短期內死亡；患者中5例存活，其中4例無瘤生存，隨訪前1～2個月進行了影像學評估無復發跡象；原發于外陰患者出現血便擬行腸鏡檢查。<54歲患者4例，1例死亡(25%)，>54歲患者4例，1例死亡(25%)；Ki67表達≥95%患者2例，全部死亡(100%)。

3 討論

PFGSL-NHL臨床上極為少見，發病率為0.2%～1.1%，近年來發病率有升高趨勢。中位發病年齡45.6～60.0歲(7個月～89歲)，絕經后多發[2-6]，本研究平均發病年齡(54.3±12.6)歲，絕經后患者占62.5%。Farid等[7]報道了117例PFGSL患者，其中原發于附件區45例(38.5%)、宮體16例(13.7%)、宮頸16例(13.7%)、陰道9例(7.7%)、外陰3例(2.6%)。另有納入697例病例研究[5]顯示，原發于卵巢258例(37%)、宮頸149例(21.4%)、宮體115例(16.5%)、陰道82例(11.8%)、外陰57例(8.2%)。由此可見，原發于卵巢最為常見，其次好發部位為宮頸，與本研究結果一致。

PFGSL臨床表現特異性差，取決于原發的部位，以盆腔包塊、陰道出血多見[8]。卵巢原發NHL主要癥狀為腹脹、腹水、盆腔包塊，少數患者出現腹痛、性交痛或體質量減輕。包塊一般較大，且雙側卵巢受累常見，部分患者伴CA125升高。子宮內膜原發NHL以絕經后陰道不規則出血或排液為主要表現。宮頸原發NHL與宮頸癌臨床表現幾乎相同。體格檢查、影像學、宮頸細胞學等輔助檢查亦難鑒別診斷，只能依靠病理診斷。研究[9-10]顯示原發子宮NHL患者診刮未發現異常病灶；同時宮頸原發NHL很少侵犯黏膜；故Singh等[9]、Cubo等[10]指出，活檢時只有深部取材到間質才能發現PFGSL。由于活檢取材診斷困難，絕大部分患者依靠婦科惡性腫瘤手術分期后的最終病理才能得到明確診斷。

PFGSL以NHL多見，有多種組織學類型，以B細胞淋巴瘤為主，其中又以彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)多見[11]，約占45%，T細胞淋巴瘤極為罕見。Burkitt樣淋巴瘤是卵巢和子宮內膜中第二常見的類型，濾泡性淋巴瘤是宮頸、陰道和外陰第二常見的類型。免疫組織化學法是診斷的重要依據[12-13]，CD20、PAX5、CD79a屬B細胞分化抗原，已被認為是良好的B細胞標志物，CD3屬T細胞抗原，Ki67表達>40%陽性說明腫瘤細胞增生活躍。本研究的免疫組織化學檢測結果與此相符。增生細胞相關抗原Ki-67的表達與PFGSL惡性程度和預后密切相關，陽性表達率越高則腫瘤惡性程度越高，反之則低[14]。本研究中表達>95%的2例病例均已死亡，證實Ki-67是判斷預后的良好指標。

目前，尚無針對PFGSL治療的臨床隨機試驗或特定指南。從文獻[15-17]報道來看，手術是大多數位于子宮或卵巢患者初始的治療方法，但存在很大爭議。Chan等[15]報道6個病例中1例在手術后3個月內即出現了腹腔內復發。另有研究[16]顯示僅接受化療的Ⅰ期和Ⅱ期中級和高級淋巴瘤患者的復發率為15%～30%。這提示單獨手術或化療效果并不理想，術后明確診斷后聯合化療等治療必不可少。Wei等[6]分析表明，手術加化療的患者與僅接受化療的患者相比，生存獲益更多(5年OS 83.8個月vs34.3個月)。但也有相反意見認為化療+手術+/或放療的結合導致過度治療：Signorelli等[17]報道PFGSL患者僅接受初始化療的緩解率高于術后+化療的患者(75%vs42%)。放療的應用取決于PFGSL的病理組織學亞型、分期以及其他相關因素。研究[16]顯示放療可治療IE期患者，但對于較晚期疾病患者則無效。在Wei等[6]的研究中，放療對患者的OS或PFS沒有顯著影響，但是此文章并沒有剔除數據不全的病例數。本研究中，2名患者僅活檢明確診斷后給予CHOP為主的方案化療，同時輔以放療、自體干細胞移植等治療，現仍無瘤生存。其余6例患者接受了完全分期/不全分期手術加化療，1例失訪，2例死亡，3例至今存活。筆者認為，識別出PFGSL至關重要?；顧z時需重視取材的部位及深度，手術時如發現腹水呈小米湯樣或腫瘤組織呈均勻乳酪樣或多次腹水細胞學未發現腺癌細胞時均應考慮PFGSL可能，需要提示病理科醫師進行相關免疫組織化學檢測明確診斷。確診后需按照美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network, NCCN)B細胞淋巴瘤指南進行治療。

綜上所述，PFGSL需要包括婦科腫瘤專家、血液淋巴瘤專家、病理科專家、影像科專家等共同參與的多學科協作(multiple disciplinary team，MDT)來制訂診斷和治療計劃并實施治療，同時需注重患者的全程管理。通過對8例PFGSL病例的臨床特點等進行分析以及文獻復習，使臨床醫生對此疾病有了更多的認識。增強意識、病理明確診斷至關重要?；熉摵习邢蛑委熓橇馨土龅囊痪€治療方案，針對PFGSL患者手術聯合放、化療等治療方案尚待研究，MDT全程管理模式有待建立。PFGSL發生率低，尚待大樣本資料進行其臨床病理特征及治療與預后關系的系統性研究。