99mTC-二乙烯三胺五乙酸眼眶SPECT/CT在甲狀腺相關性眼病分型及活動度評價中的作用

楊祎林 羅 莎 史婷婷 信 中*

(1. 首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科， 北京 100730； 2. 首都醫科大學附屬北京同仁醫院核醫學科， 北京 100730)

甲狀腺相關性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病，是最常見的眼眶疾病之一[1]。TAO的臨床表現復雜多樣，患者可以出現眼球突出、眼瞼退縮等外觀改變，也可以出現復視、視力下降甚至失明等視覺損害。其發病機制尚未明確，目前治療主要依賴于對其活動性及嚴重程度的評估，采用糖皮質激素治療[2]。而關于其活動性的評估主要依賴于臨床活動度評分(clinical activity scores，CAS)[3]，當CAS≥3認定疾病處于活動期。但CAS具有一定主觀性，該評分表中的項目基于患者的主訴和臨床醫生的觀察，難以準確分期。因此，臨床上需要一種客觀檢驗指標來有效區分TAO活動期與穩定期。

由于患者臨床表現差異巨大，包括從眼部外觀改變直到視神經壓迫等等，治療方法又比較局限，因此針對不同臨床類型的患者采用不同的治療方案就十分重要。以眶周病變為主的患者，臨床上多以眼球突出為主要表現，以外觀改變為主，對生活質量影響較小，治療上可以觀察和等待，必要時采用康復性手術；而球后病變為主的患者，以眼外肌增粗為主要表現，可出現復視及視力受損，病情較重，需采用激素等積極治療措施，因此需要采用適當的檢查方法對患者進行臨床分型。

近年來應用于TAO檢查的影像學方法包括計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及核醫學眼眶顯像等[4]。CT可以反映眼外肌增粗情況，但不能準確反映疾病炎性反應活動程度，且檢查具有一定放射性[5]；MRI能清楚地分辨眼外肌的腫脹及相關組織的水分，在一定程度上區分疾病活動度，但檢查價格昂貴，操作時間較長[6]；而核醫學眼眶顯像具有結合CT定位及功能顯像的優點，并可以反映疾病的炎癥程度，且檢查所需時間較短，放射性相對較小，在TAO中的應用越來越廣泛。本文旨在探討99mTC-二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid,99mTC-DTPA)眼眶單光子發射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography,SPECT)/CT在TAO分型及活動度評價中的作用，為臨床診療提供一定依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2016年6月至2019年3月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院行99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT檢查的205例TAO患者，其中男性80例，女性125例。

1.1.1 入選標準

(1)參照Bartly標準[7]臨床已確診TAO，診斷標準如下：①眼瞼退縮合并下列證據之一：甲狀腺功能異常;眼球突出≥20 mm;眼外肌受累;視神經功能障礙；②缺乏眼瞼退縮情況下需具備甲狀腺功能異常，并有下列體征之一：眼外肌受累或視神經功能障礙，并除外其他眼病引起的類似體征。(2)99mTC-DTPA 眼眶SPECT/CT圖像分析結果為球后炎性反應為主或眶周炎性反應為主。

1.1.2 排除標準

①合并其他眼部疾病。②曾接受激素治療和(或)球后放射治療。

本研究獲得首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會的批準(文件號TRECKY2016-003)，所有患者均簽署知情同意書(文件號20160501)。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集

詳細詢問并記錄病史包括性別、年齡、病程、甲狀腺疾病病史、診療經過等。對患者進行CAS[3]及復視主觀評分，CAS評分包括眼球后疼痛或壓迫感、眼球左右上下運動時疼痛、眼瞼充血、眼結膜彌漫性充血、球結膜水腫、淚阜水腫、眼瞼水腫，以上七項表現中每項各占1分，當CAS≥3時判斷處于疾病活動期。復視主觀評分定義為，0分：無復視；1分：出現間斷復視；2分：非持續性復視；3分：持續性復視。

1.2.2 實驗室檢查

采用德國西門子公司Advia Centaur Xp免疫分析系統檢測血清三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素和促甲狀腺激素濃度。采用瑞士羅氏Cobase601電化學發光免疫檢測系統測定抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體及促甲狀腺素受體抗體濃度。

1.2.3 SPECT/CT圖像分析

99mTC-DTPA由中國原子能研究院提供，放射性化學純度>95% ，740 MBq靜脈注射，20 min后行眼眶部SPECT/CT；SPECT/CT(美國GE公司Discovery NM670)配低能高分辨率平行孔準直器，能峰140 keV，窗寬20%；SPECT采集參數：Zoom 1.33，矩陣128×128，6°/幀，30 s/幀，共60幀；CT掃描參數：140 kV， 60 mA，層厚3.75 mm；利用GE xeleris 3.0工作站圖像融合軟件實現SPECT和CT圖像的同機融合。

SPECT/CT圖像視覺分析由兩位核醫學醫師分別進行判讀，當球后顯像劑攝取高于相鄰腦組織和(或)眶周(淚腺區除外)顯像劑攝取高于相鄰顱骨，判斷為活動期。按照視覺分析將其分為Ⅰ型TAO和Ⅱ型TAO。Ⅰ型TAO以球后病變為主，即球后區域顯像劑攝取顯著增高，眶周區域無明顯顯像劑攝取。Ⅱ型TAO以眶周病變為主，即眶周區域顯像劑攝取增高顯著，球后區域無明顯顯像劑攝取。

通過CT進行定位，在SPECT軸位圖像中選擇兩眶中球后或眶周病變部位攝取顯像劑最多的1幀圖像，分別勾畫出球后區(retrobulbar region，R)、眶周區(periorbital region，P)及枕部顱骨(occipital bone,OCC)的感興趣區(region of interest，ROI)，大小約16個像素，勾畫時注意避開鼻咽部，獲取每個感興趣區內的顯像劑的平均攝取計數，最后計算出球后或眶周病變部位顯像劑攝取比值(uptake rate，UR)，球后部位顯像劑攝取比值(uptake rate of retrobulbar region，URR)=R/OCC，眶周部位顯像劑攝取比值(uptake rate of periorbital region，URP)=P/OCC。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 圖像分析結果

將205例TAO患者按照圖像視覺分析分為兩種類型，Ⅰ型以球后病變為主，共76例，平均URR為1.52±0.34，URP為1.36±0.51；Ⅱ型以眶周病變為主，共129例，平均URR為1.26±0.38，URP 為1.68±0.42。Ⅰ型平均URR高于Ⅱ型(P=0.019)，Ⅱ 型平均URP高于 Ⅰ 型(P<0.001),差異均有統計學意義，詳見表1。

2.2 Ⅰ型TAO與Ⅱ型TAO兩種類型臨床指標比較

Ⅰ型TAO患者共計76例，男性41人，女性35人，平均年齡(50.7±12.1)歲，平均病程(12.7±18.2)個月，CAS評分1.8±1.1，復視評分為1.8±1.1，甲狀腺功能檢測中促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)中位數為1.84(0.81,4.61)IU/mL。Ⅱ型TAO患者共計129例，男性39人，女性90人，平均年齡(42.0±13.0)歲，平均病程(9.7±9.4)個月，CAS評分2.5±1.3，復視評分為0.8±1.0，TRAb中位數為3.60(1.32,17.57)IU/mL。兩種亞型在性別(P=0.001)、年齡(P=0.000)、CAS評分(P=0.000)、復視評分(P=0.000)、TRAb(P=0.004)等方面差異具有統計學意義(表1)。

表1 Ⅰ型TAO與Ⅱ型TAO比較

Tab.1 Comparison between type Ⅰ TAO and type Ⅱ TAO

表1 Ⅰ型TAO與Ⅱ型TAO比較

Item Type Ⅰ TAO (n=76)Type Ⅱ TAO (n=129)t/χ2/zPAge/a50.7±12.142.0±13.04.7860.000Gender (male/female)41/3539/9011.3030.001Duration of TAO/month12.7±18.29.7±9.41.3840.168CAS scores1.8±1.12.5±1.3-4.1770.000Diplopia scores1.8±1.10.8±1.04.4930.000FT3/(pmol·L-1)4.83(4.14,5.49)5.13(4.47,6.10)-2.0580.04FT4/(pmol·L-1)15.00(13.26,17.29)15.59(13.70,18.51)-1.4250.154T3/(nmol·L-1)1.75(1.49,2.01)1.85(1.51,2.38)-1.7900.074T4/(nmol·L-1)106.30(85.78,122.75)103.58(88.65,128.65)-0.3000.698

續表1

2.3 UR值與不同類型TAO患者CAS的相關性分析

在Ⅰ型TAO中，UR值與CAS無顯著相關性(P=0.623)(圖1)；在Ⅱ型TAO中，UR值(1.68±0.42)與CAS(2.5±1.3)呈正相關(r=0.407，P<0.001)(圖2)。以CAS為標準，將Ⅱ型TAO患者劃分為活動期(CAS≥3)與非活動期(CAS<3)，進行UR值的ROC曲線分析，Ⅱ型TAO患者曲線下面積(area under curve,AUC)=0.708(95%CI:0.617～0.800)(圖3)，判斷疾病處于活動期的UR最佳界值為1.596，其靈敏度為68.4%，特異度為64.3%。

圖1 Ⅰ型TAO中URR與CAS的相關性Fig.1 Correlation between URR and CAS in type Ⅰ TAOTAO:thyroid associated ophthalmopathy; URR：uptake rate of retrobulbar region; CAS: clinical activity scores.

2.4 TRAb與CAS及UR值的相關性分析

在所有TAO患者中，通過分析可知TRAb與CAS呈正相關(r=0.215，P=0.007)，相關性較弱；與UR值無顯著相關性(r=0.152，P=0.054)。

3 討論

TAO是一種與甲狀腺密切相關的自身免疫性疾病，主要累及眼眶組織，是成人最常見的眼眶病變之一[1]。臨床上可以表現為眼瞼腫脹、退縮、眼球突出、復視等，甚至可以出現角膜潰瘍、壓迫性視神經病變等威脅視力情況，影像學檢查中主要表現為眼眶脂肪增多和眼外肌增粗。其中眼眶SPECT/CT顯像不僅可以通過CT對病變部位進行定位，還可以直觀反映疾病的炎性反應程度。本研究通過99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT對TAO進行分型及活動性相關研究，為TAO的診斷及治療提供了客觀指標。

關于TAO分型目前尚無統一標準，由于TAO患者臨床表現差異較大，一些患者以眼球突出為主要表現，對日常生活影響較小，另一些患者以復視和視力受損為主要表現，嚴重影響生活質量，因此針對不同類型患者采用不用治療方案尤為重要。Regensburg等[8]通過三維重建技術定量測量TAO患者眼外肌及眶脂肪體積對其進行分類，危昆橋等[9]通過CT測量TAO患者最大眼外肌橫截面積將TAO分為四種亞型，但這些分類方法需要復雜的測量技術，實際操作較為困難。本研究主要通過99mTC-DTPA SPECT/CT圖像視覺分析結果將TAO進行分型，并且可以反映炎性反應活動程度，而且操作簡便，所需時間短，易被臨床工作者所接受。在本研究中Ⅰ型TAO URR高于Ⅰ型TAO患者，Ⅱ型TAO URP高于Ⅰ型患者，差異均具有統計學意義，因此通過圖像視覺分析可以進行簡單區分。本研究發現Ⅰ型TAO年齡偏大，常在50歲左右，男性多于女性，主要以球后炎性反應為主，眼外肌多受累，出現復視等損害概率較大，CAS(1.8±1.1)相對較低；Ⅱ型TAO較年輕，年齡通常在40歲左右，女性明顯多于男性，主要是眼眶周圍組織受累，臨床上主要以眼球突出為主要表現，CAS評分(2.5±1.3)較Ⅰ型高。由于在CAS評分項中較多反映眶周病變所致癥狀和體征，例如眼球后疼痛或壓迫感、眼瞼充血、結膜充血、球結膜、淚阜及眼瞼水腫，與Ⅱ型TAO癥狀體征相符。Ⅰ型TAO雖然CAS評分較Ⅱ型低，但由于較多出現復視、眼球運動障礙、視力損害等，病情相對較重。因此傳統的CAS評分只能反映部分患者的病變活動程度，而根據核醫學眼眶顯像的分型方法可以更全面反映患者的病變活動情況。該分類方法為不同患者的治療方案的選擇提供了一定的客觀依據。

關于TAO活動性評估目前臨床主要依據CAS評分，而CAS評分主要依賴于對臨床癥狀與體征的判斷，存在一定的主觀性。2002年Galuska等[10]首次采用99mTC-DTPA眼眶顯像評估TAO患者眼眶的炎性反應活動性，得出的結果與MRI的結果具有良好的相關性。羅莎等[11]的研究顯示TAO患者99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT結果與CAS具有良好相關性，并具有一致性，可以有效地反映TAO炎性活動度，但上述研究均未反映炎性反應病變部位與CAS的關系。本研究首先根據眼眶SPECT/CT中的病變部位將TAO分為兩種類型,Ⅰ型(球后病變為主)和Ⅱ型(眶周病變為主)，再分別進行與CAS相關性分析。研究顯示Ⅰ型TAO患者CAS評分與UR值無顯著相關性，而Ⅱ型TAO患者雖然CAS與UR值呈正相關(r=0.407，P<0.001)，但相關性較弱。對Ⅱ型TAO進行UR值的ROC曲線分析，由于曲線下面積較小(AUC=0.708,95%CI:0.617～0.800)，根據UR值診斷眶周病變為主的TAO患者活動性的準確率較低。因此根據UR值判斷球后病變為主和眶周病變為主患者的活動度作用有限。

此外，TRAb與Graves病的發生、發展密切相關，TAO是與甲狀腺密切相關的自身免疫性疾病，但TRAb在TAO中的作用存在一定爭議。有研究[12-13]顯示TRAb與TAO疾病密切相關，而另一些研究[14]顯示TAO患者疾病活動度與TRAb濃度無相關性。本研究采用電化學免疫發光檢測系統測定TRAb濃度，靈敏度及穩定性較高，發現在TAO患者中TRAb與CAS呈正相關(r=0.215，P=0.007)，相關性較弱。因此TRAb在TAO的診斷及活動度評估方面的作用仍需進一步探討與研究。

本研究首次應用99mTC-DTPA SPECT/CT圖像結果分析對TAO進行分型及活動度評估，但由于樣本量較小，其結果需進一步擴大樣本量進行驗證。綜上所述，99mTC-DTPA 眼眶SPECT/CT為甲狀腺相關性眼病分型提供依據，在活動度評估方面具有一定參考價值,但用于活動度評價作用有限。