對本院新型冠狀病毒肺炎藥物治療問題的探討

朱 麗，盛 碧，熊婉娟，郭婷婷

武漢市第三醫院 藥學部，武漢 430060

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）（下簡稱新冠肺炎）疫情在武漢爆發以來，本院處于疫區風暴中心，是COVID-19 定點診治醫院。本文通過對藥物治療情況進行回顧性分析，進而對藥物使用特點和存在問題作總結和探討，以期為COVID-19 治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本研究參照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[1]的確診標準，收集本院2020 年1 月～3 月符合COVID-19 確診標準的出院病歷1566 例，男性752 例，女性814 例，年齡在11～103 歲，平均（60.15±15）歲。

1.2 研究方法

以《美康合理用藥系統》進行大數據收集和統計，包括患者的基本信息、住院情況和相關治療用藥等。另通過醫院HIS 系統查閱1566 份出院病例的用藥醫囑，以藥品說明書、《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[1]、《新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識》[2]等，作為合理用藥指導依據，分析抗病毒藥、抗菌藥、糖皮質激素、免疫調節藥和護肝藥的使用特點和問題。

1.3 統計分析

記錄數據并錄入Excel 2010，利用Excel 表格工具對數據進行處理。

2 結果

2.1 COVID-19 患者的基本信息和住院情況

在1566 例患者中，女性略多于男性。60 歲及以上的老年患者是主流人群（58.43%），由于其臨床特點，用藥情況普遍較年輕人復雜。在臨床分型中，普通新型冠狀病毒患者有1085 例，占到總人數的69.28%；重型和危重型有481 例，占到總人數的30.72%。合并基礎疾病的新冠肺炎患者有663 例，占到總人數的42.34%，多數重型和危重型患者合并有兩種或兩種以上的基礎疾病。合并糖尿病和高血壓的患者最多（187 例）；其次是心腦血管疾?。?81 例）。有文獻報道，合并基礎疾病是新冠肺炎的獨立危險因素，極大增加了患者的用藥復雜性和不良反應發生率，住院天數也明顯較長[3]。新冠肺炎患者的平均住院天數為15.81 天，最長住院時間達50 天。平均使用藥品品種25.26 種，國家基本藥物使用率高，人均19.84 種。

2.2 COVID-19 患者相關治療用藥的使用情況

本院COVID-19 患者按病情嚴重程度分別給予抗病毒、抗感染、糖皮質激素、免疫調節、護肝、中醫藥等相關治療。見表1。

表1 相關治療用藥的使用情況

2.3 COVID-19 患者的藥物治療問題

2.3.1 選用藥品不適宜主要涉及使用缺乏循證醫學證據的抗病毒藥物（奧司他韋、更昔洛韋）和特殊患者選擇藥物不適宜，如尿毒癥、嚴重腎功能衰竭患者使用奧司他韋；有慢性腎衰竭（腎透析）、心衰的老年患者使用利巴韋林注射液；有嚴重肝功能衰竭（Child Pugh C 級）、周圍神經病變病和未成年患者使用莫西沙星等；有高血壓病3 級（極高危）、心功能Ⅳ級或心力衰竭的患者使用甘草酸二銨和異甘草酸鎂；正在接受免疫抑制治療(器官移植)的患者使用胸腺法新等。

2.3.2 用藥療程過長主要涉及抗病毒藥物阿比多爾和奧司他韋，抗菌藥物莫西沙星和糖皮質激素甲潑尼龍，使用療程都超過說明書或指南規定的具體時間。

2.3.3 藥物使用無指征主要是沒有明確感染證據使用抗菌藥物；普通型早期、輕癥患者使用甲潑尼龍。

2.3.4 用法用量不適宜涉及的藥物較多，主要包括奧司他韋、連花清瘟膠囊、莫西沙星、左氧氟沙星和異甘草酸鎂。

2.3.5 聯合用藥不合理主要是聯合使用3 種及以上的抗病毒藥物；抗菌藥物的聯用不合理，如感染證據不足時、常見的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合莫西沙星、莫西沙星聯合利奈唑胺；普通輕型患者給予免疫增強藥物靜注人免疫球蛋白聯用胸腺法新。

2.3.6 出現配伍禁忌或相互作用的情況有7 種，主要是抗感染藥物與其他藥物的相互作用。

2.3.7 溶媒配伍不合理有2 種，多烯磷脂酰膽堿配伍氯化鈉注射液；利巴韋林注射液配伍0.9%氯化鈉注射液，濃度超過說明書規定，為1mg·mL-1。見表2。

表2 藥物治療問題匯總

3 討論

3.1 抗病毒藥物的治療特點和問題

本院絕大部分COVID-19 患者都使用過以上2～3 種抗病毒藥物，以阿比多爾、奧司他韋和更昔洛韋應用最為廣泛?？共《舅幬锏氖褂眯枳⒁鈳讉€突出問題：不建議使用奧司他韋和更昔洛韋抗病毒治療；使用阿比多爾時注意無必要的長程使用；不推薦3 個以上抗病毒藥同時使用；監測利巴韋林的不良反應，腎功能不好的老年患者避免使用利巴韋林。

3.1.1 奧司他韋和更昔洛韋的遴選不適宜在新冠肺炎診療快速指南（第三版）中曾提到經驗性加用奧司他韋，但是第六、七版診療指南中未再提及。新發布的《新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識》指出，不建議使用奧司他韋和更昔洛韋。本院在疫情初期肺炎原因不明的情況下，有部分患者嘗試性使用奧司他韋，但發現療效不佳，即轉換成阿比多爾。奧司他韋的說明書指出，它是選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑，而冠狀病毒表面分布的蛋白主要是S 蛋白，未發現有神經氨酸酶，相當于沒有作用靶點，奧司他韋并不適宜治療新冠肺炎。

更昔洛韋對巨細胞病毒和單純皰疹病毒所致的感染有效，主要抑制DNA 病毒，而新冠病毒為RNA 病毒，理論上適應癥也不適宜。查看本院使用更昔洛韋的病例，發現部分新冠肺炎患者的EB 病毒檢測同時也呈陽性，因此給予更昔洛韋（常用0.25 g ivdp bid）。依據病毒的核酸類型分類，EB 病毒屬于DNA 病毒的一種。在更昔洛韋的說明書中并沒有針對EB 病毒感染明確的適應癥，可臨床上早就存在超適應證使用的情況。但對于大多數EB病毒感染者而言，該病具有自限性，是無需常規抗病毒治療的，只有在出現多種器官損害或有免疫缺陷及特殊人群才按照用藥指征使用，以減少不必要的藥物不良反應[4]。因此對于新冠肺炎患者，不管是否合并EB 病毒感染，一般不建議使用更昔洛韋。

3.1.2 阿比多爾的用藥療程過長鑒于治療嚴重急性呼吸綜合征的臨床經驗，阿比多爾由于其藥物可及性和不良反應較小，從疫情初期就開始廣泛使用。該藥的抗病毒療效在本院臨床中得到認可；但在使用過程中存在療程較長的問題，診療指南推薦的用法用量為成人200 mg po tid，療程不超過10天。本院病例平均使用15 天左右，最長有的使用了30 天，有部分患者從入院一直用到出院。臨床藥師建議核酸病毒轉陰后應及時停用阿比多爾，過長療程用藥患者需要權衡獲益和風險，避免因超療程用藥而出現潛在的藥物不良反應。

3.1.3 不推薦3 個以上抗病毒藥同時使用專家共識和指南明確不主張3 種及以上抗病毒藥物合用，口服抗病毒藥原則上傾向于早期用、單獨用。本院抗病毒3 藥聯用有干擾素+更昔洛韋+奧司他韋；阿比多爾+更昔洛韋+氯喹；阿比多爾+奧司他韋+氯喹。有1 例65 歲女性患者使用注射用重組人干擾素（20 μg 霧化吸入bid 3 天）聯合奧司他韋（75 mg po bid）和更昔洛韋（0.25 g ivdp bid），出現了肝功能異常的不良反應，給予護肝治療后恢復正常。在聯合氯喹（500 mg ivdp bid）的病例中，多數患者反映食欲不佳，個別出現了明顯的肝損傷，立刻停藥、護肝后才逐漸好轉。本院多為合并基礎疾病的老年患者，聯合用藥過多，可能導致藥物相互作用、不良反應的風險增加，應盡量避免過多抗病毒藥聯用。

3.1.4 利巴韋林的使用限制疫情期間“指南”推薦利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯合使用，每次500 mg 靜脈輸注，每天2～3 次，療程不超過10 天[2]。本院病例未聯用干擾素，常聯合阿比多爾或連花清瘟膠囊，用法用量有400 mg ivdp q12h 和500 mg ivdp，qd or bid，療程10 天左右。單次劑量、用藥頻次和療程均在診療方案推薦范圍內；但有一老年患者使用時出現了紅細胞計數和血紅蛋白降低的不良反應，故用藥期間需關注骨髓抑制現象。有報道稱[5]，利巴韋林在老年患者中更易發生貧血，若其腎功能下降，更易導致藥物蓄積。該藥說明書不推薦老年患者、腎功能不全者（肌酐清除率＜50mL·min-1）、有不穩定性心臟病患者使用本藥。通過審核醫囑，發現有的醫師對利巴韋林認識不足，如一69歲的男性患者，診斷為腎透析合并心功能不全，處方利巴韋林注射液0.3 g ivdp qd。該患者屬于慎用人群，事實證明確實療效不佳，經及時調整治療方案后病情才逐漸好轉。

3.2 抗感染藥物的治療特點和問題

從表1 可見，本院給予抗菌藥物治療的患者至少在60%以上，醫生傾向于選擇莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和阿奇霉素。COVID-19 的治療不能將抗感染作為常規預防或治療的手段，只有在病毒感染的基礎上繼發細菌感染或存在細菌感染高危因素時，才可適當使用抗菌藥物。要避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物[1]。通過審核醫囑，臨床藥師發現抗菌藥物使用存在的問題較多，應引起臨床的足夠重視。

3.2.1 無指征用藥和聯合用藥的情況較為普遍根據合理用藥專家共識：普通型COVID-19 患者，不建議常規預防性應用抗菌藥物。如果有高危因素則可以靜脈或口服給予針對社區獲得性肺炎的抗菌藥物，如選擇β-內酰胺類+大環內酯類（如阿奇霉素），或者單用氟喹諾酮類[2]。本院很多普通型患者剛入院時，白細胞計數、中性粒細胞百分比、降鈣素原均正常，不具有發展為重癥的高危因素。初始給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉/莫西沙星，尤其是兩藥聯合的治療方案。臨床藥師認為用藥不合理，可能導致耐藥菌的產生。

3.2.2 莫西沙星的不合理問題凸顯在使用莫西沙星的942 份病例中，還存在用法用量、用藥療程過長、遴選不適宜等諸多問題。莫西沙星片/注射液按照說明書的規定為0.4 g qd。治療的持續時間取決于感染的類型，新冠肺炎患者的繼發性細菌感染屬于社區獲得性肺炎，持續時間應為7～14 天。部分醫囑中出現莫西沙星片0.4 g bid，療程22 天；莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g ivdp q12h，療程20 天。臨床藥師認為，給藥頻次和使用療程均不合理，長期大量使用莫西沙星可能造成不良反應和耐藥性，建議臨床嚴格按照規定使用，避免日劑量太大和使用療程過長。

由于莫西沙星可能出現致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，該藥說明書規定禁用于18 歲以下、肝功能損傷（Child Pugh C 級）、未糾正的低血鉀等的患者。本院對診斷為嚴重低鉀血癥、肝功能衰竭、周圍神經病的老年患者使用了莫西沙星。臨床藥師認為不妥，其使用嚴重，弊大于利，建議選擇其他的抗菌藥物替代，盡量避免使用該藥。

3.2.3 關注抗感染藥物與其他藥物之間的相互作用COVID-19 患者，尤其是重癥患者多合并其他疾病，基礎用藥較多，醫生通常對藥物相互作用比較陌生，在開具醫囑時容易忽視藥物之間的相互作用，升高了臨床用藥風險。如病例中出現莫西沙星與胺碘酮或氯丙嗪合用，均可能導致QT 間期延長作用增強，對心臟的毒性增加，應避免聯用。亞胺培南西司他丁鈉與丙戊酸鈉或更昔洛韋聯用，可能導致癲癇發作，不推薦合用。如丙戊酸鈉對癲癇發作控制良好，則可選用美羅培南或非碳青霉烯類抗生素。如必須使用亞胺培南西司他丁鈉，則可選用其他抗癲癇藥替代。如確需兩者聯用，應密切監測丙戊酸鈉的血藥濃度。左氧氟沙星應避免與阿奇霉素或甲氧明合用，對QT 間期延長有協同作用，可增加發生心血管系統不良反應的風險。如需合用，應增加心臟監測并教育患者識別心率或節律的變化。伏立康唑與阿普唑侖聯用，可抑制CYP3A4 介導的阿普唑侖的代謝，導致其血藥濃度升高，產生過度鎮靜和長期催眠，需密切監測。

3.3 糖皮質激素的治療特點和問題

糖皮質激素是應對重癥的治療用藥，在七版診療方案中均被提及。但Lancet 雜志有文章認為：基于現有的糖皮質激素治療傳染性非典型肺炎和中東呼吸綜合征的證據，COVID-19 患者并不能從糖皮質激素治療中獲益[6]。在新冠肺炎治療中，較大劑量的糖皮質激素有免疫抑制作用，會延緩對冠狀病毒的清除。指南推薦較為謹慎，普通患者不宜使用。

本院在406 例中使用了甲潑尼龍，劑量與用法為40～80 mg ivdp qd/bid；3～5 天后改為40 mg qd，在熱退、炎癥指標下降后改為20 mg 至停用。主要問題為無指征使用和療程過長。還出現了部分COVID-19 普通患者使用了激素。臨床藥師認為，除非患者治療7～10 天出現了持續高熱、呼吸困難、低氧血癥、影像學進展明顯等癥狀可用激素，否則使用糖皮質激素是不合理的。另外大部分病例療程長于5天，應以指南推薦的3～5 天作為標準，特殊情況下可適當延長給藥時間，但要密切監測血糖、血壓、電解質及中樞神經系統癥狀。

3.4 免疫調節藥物的治療特點和問題

本院有223 例和117 例分別使用了免疫調節藥物——靜注人免疫球蛋白和胸腺法新，主要用于合并有基礎疾病的老年重型、危重型患者。由于缺乏特異性抗體，指南不推薦常規使用人免疫球蛋白治療，但對于危重型病例可酌情給予，應注意患者的藥物過敏史或是否有其他嚴重過敏史，且Ig A 缺乏而Ig A 抗體陽性者應避免使用該藥[7]。本院人免疫球蛋白用法用量一般為10 g ivdp qd，療程為3～5天，符合指南的要求。對淋巴細胞計數低、細胞免疫功能低下的重型患者，建議考慮使用胸腺法新。該藥在本院的用法用量未達到共識，有1.6 mg ih qd 連續使用5 天的用法，也有1.6 mg ih qod 連續1 周的用法，還有1.6 mg ih、每周2 次直至出院的情況，但都符合專家共識和說明書的推薦。需注意的是，病例中出現部分普通輕型患者應用人免疫球蛋白聯合胸腺法新的治療，臨床藥師建議避免不必要的聯合用藥，以免造成過度治療。

3.5 護肝藥物的治療特點和問題

3.5.1 多烯磷脂酰膽堿口服預防性保肝不合理在病例中有393 例使用了護肝藥物。部分病例中出現入院肝功能正常，卻使用多烯磷脂酰膽堿（2 粒po tid)）預防性保肝的情況，臨床藥師認為，治療依據是不充分的?！缎滦凸跔畈《痉窝缀喜⒏闻K損傷的預防及診療方案》[8]提到，COVID-19 目前沒有特效藥，臨床治療往往以對癥與支持治療藥物為主，不宜過分強調肝損傷問題而額外推薦過多的治療藥物，不建議預防性應用保肝降酶藥。對于COVID-19 合并急性肝損傷的患者，如果確定是肝臟損傷所導致氨基轉移酶增高，可以考慮酌情使用一些抗炎保肝類藥物[8]，藥物種類選擇一般不超過兩類，同時要注意避免劑量過大。

3.5.2 甘草酸二銨腸溶膠囊聯合維生素C 片的輔助治療方案甘草酸二銨和異甘草酸鎂均屬于甘草酸制劑，臨床上常用于治療慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝病。甘草酸除了抗炎保肝外，還可調節人體免疫功能和抗纖維化作用[9]。新冠病毒感染會誘發肺部及全身炎癥反應，會導致肺組織纖維化及肝腎等器官損傷。所以抑制炎癥反應，預防肺組織纖維化，延遲器官損傷是抗新冠肺炎治療的重要目標。將甘草酸制劑作為新冠肺炎的輔助用藥是恰當的，以甘草酸二銨腸溶膠囊（150 mg po tid）聯合維生素C 片（0.1 g po tid）的治療方案，已證實在發熱急性期使用是合理的。同時要注意，高血壓患者還是要謹慎選用甘草酸二銨腸溶膠囊[2]。